Longevity Cookbook: Лекарства от старости. Часть 2

Препараты долголетия

Часть 2 из 5 главы 1.  Первую часть читайте ЗДЕСЬ

 

В этой части: Бисфосфонаты, рапамицин, убихинон и пластохинон (SkQ), метформин, аспирин

 

1 09pRcOZgqhPOSSq72JXATAБисфосфонаты подавляют зло костей, истребяя остеокластов. 

 Бисфосфонаты

Еще в середине 19-го века, бисфосфонаты были синтезированы и использованы в промышленности для смягчения воды, предотвращая осаждение карбоната кальция. Это было важно в текстильной промышленности, производстве удобрений и нефтяной промышленности. Много позже, в 1960-х годах, некоторые исследователи заметили, что пирофосфат, естественно встречающееся аналог к бисфосфонатов, ингибирует растворение фосфата кальция в пробирке (in vitro), но не в естественных условиях (in vivo). Отсутствие эффекта в естественных условиях, вероятно, крылось в составе препарата. Поиск был нацелен на аналоги, устойчивые к биологическому расщеплению, и бисфосфонаты оказались идеальным кандидатом. Тот факт, что эти соединения могут предотвращать растворение фосфата кальция наводит исследователей на предположение, что они предотвращают рассасывание кости. Это оказалось правдой, но как это часто бывает, способ, которым они делали это, оказалось, был совершенно отличным от простого химического торможения, который был задуман. Бисфосфонаты действительно связываются с костью. В кости они взаимодействуют с клетками этой ткани - в основном с остеокластами, которые являются клетками, разрушающими кости. Они подавляют активность этих клеток, а также убивают их с помощью апоптоза (запрограммированной гибели клеток). Эти механизмы в настоящее время считается наиболее значимыми для защиты костной ткани [10, 11].

Даже то, что ослабленные кости являются биомаркером старения, уже делает бисфосфонаты интересным кандидатом вмешательства в процесс старения. Более интересными результатами ряда исследований является снижение смертности среди пожилых людей. В одном исследовании сообщалось о снижении смертности на 28% у пациентов с переломом шейки бедра [12]. Известно, что пациенты с переломом бедра имеют повышенный уровень смертности. Другое исследование, связанное с выживаемостью, показало процентное снижение смертности на 76%, даже при устранении больных с переломами из групп принимающих и не принимающих препарат [13]. Это означает, что снижение смертности не было связано с переломами. Почему смертность снижается в группах лечения не совсем понятно, но наиболее вероятным является воздействие на сердечно-сосудистые и цереброваскулярные события. Недавно был предложен другой механизм. Мезенхимальные стволовые клетки становятся защищенными от радиации путем повышения репарации ДНК [14]. Это увеличение репарации ДНК опосредуется путем ингибирования MTOR. MTOR сигнализация - это важный путь долголетия / старения, который будет более подробно обсуждаться в разделе, посвященном рапамицину.

Эти соединения являются перспективными, так как их эффективность достаточно велика, и они присутствуют в организме человека. Однако мы бы хотели видеть данные из больших когорт. Не хватает данных о выживании из нескольких видов животных, но было продемонстрировано увеличение продолжительности жизни некоторых преждевременно стареющих мышей [15]. Однако, если более крупные рандомизированные контролируемые исследования провести на людях, мы могли бы считать это лекарством для долголетия без понимания механизма действия препарата, который можно было бы почерпнуть из исследований на животных.

 

1 eB9cBWOEaidm0liOMAskKQ1. Рапамицин нашли на острове Пасхи в образцах почвы. 2. Рапамицин был найден, чтобы подавить иммунную систему, но тем не менее от него отказались. 3. Спустя десятилетия, Рапамицин становится супергероем долголетия, когда он обнаружил цель mTOR. "Вы, ребята, теперь сможете жить намного дольше!" 

 Рапамицин

Далеко, в юго-восточной части Тихого океана лежит Рапа Нуи, или остров Пасхи. Известный своими Моаи, статуями гигантских голов, он является одним из самых отдаленных мест на земле. Когда европейцы впервые обнаружили его в 1722 году, остров уже был заселен втечение тысячи лет. Это сбивает столку, думая о том, как полинезийские люди оказались там изначально. Однако в 1965 году остров посетила группа исследователей для сбора образцов почвы. На одном холме на острове Пасхи, они взяли некоторые образцы почвы, содержащие бактерии Streptomyces hygroscopicus. Этот образец затем изучили, совместно с научно-исследовательской лабораторией Ayerst в Монреале, которая позже стала Wyeth Laboratories Research Inc. Почвенные бактерии, названные Сиролимус или рапамицин, сначала надеялись использовать как противогрибковый агент. Тем не менее, испытания были оставлены, когда было было установлено, что рапамицин остановливал деление клеток и подавлял иммунную систему. Когда Ayerst закрыла Монреальскую лабораторию, считая рапамицин нежизнеспособным, его приказали уничтожить. Доктор Сегал, который работал с соединением, был слишком им заинтригован, чтобы его уничтожить. Доктор принес рапамицин домой и положил его в морозильную камеру. Годы спустя, когда Ayerst был куплен Wyeth, Сегал убедил своих новых боссов, чтобы те позволили ему продолжать свою работу, а в 1999 рапамицин был одобрен для применения у пациентов после трансплантации, чтобы уменьшить отторжение донорских органов.

В то же время в Швейцарии, д-р Майкл Н. Холл клонировал цель рапамицина в дрожжах, назвав её TOR (мишень рапамицина) [16]. Вскоре после этого, быа найдена версия гена млекопитающих, и названа mTOR (мишень рапамицина у млекопитающих) [17]. mTOR является частью чувствительности питательного аппарата клетки. Когда питательные вещества имеются в изобилии, mTOR включается и клетки растут и делятся, тогда как при выключении mTOR, клетки становятся более устойчивыми к стрессу. Это похоже на то, что происходит при ограничении калорийности, которая продлевает жизнь у многих различных организмов.

Отказ от сигнализации TOR, как оказалось, продлевает срок жизни большого количества модельных организмов. Сначала это подтвердилось на червях [18], мухах [19] и дрожжах [20]. Наиболее яркие заголовки появились, когда в 2009 году была опубликована работа в Nature, показывающая, что рапамицин увеличил продолжительность жизни как мужских (9%), так и женских особей (14%) мышей в трех тестируемых группах [21]. Это исследование было проведено по программе интервенционного тестирования (ITP) под эгидой Национального института по проблемам старения. Это было первое соединение, которое показало такие надежные результаты и у обоих полов. Очень радует то, что лечение было начато на поздней стадии жизни мышей, и все же получися такой эффект. С тех пор наблюдается шквал исследований вокруг рапамицина.

Так как изначально использовалась одна концентрация, вероятно, был недооценен уровень увеличения продолжительности жизни препарата, поэтому ITP повторили исследование с более высокой и более низкой концентрацией. Это показало дозозависимое влияние на продолжительность жизни, с более высокой концентрацией, увеличивалась продолжительность жизни на 23% у мужчин и 26% у женщин [22]. Существуют даже некоторые намеки на то, что даже более высокие концентрации могут оказывать благотворное воздействие. Доза в 27 раз выше заявленной, показывает увеличение продолжительности жизни у нормальных мышей, повышает выживаемость мышей с митохондриальными заболеваниями без очевидных признаков побочных эффектов [23].

Проводятся исследования продолжительности жизни стареющих собак в проекте Dog Aging, во главе с собачником Даниэлем  Промислоу (Daniel Promislow) и Мэттом Кэберлайном (Matt Kaeberlein) в Университете штата Вашингтон в Сиэтле. Целью является продление жизни домашних собак, особенно с поддержанием здорового долголетия. Таким образом, помимо предыдущих исследований, изучается эффект рапамицина на продолжительность жизни вне лабораторных условий. Исследователи утверждают, что домашние собаки идеальны для наблюдения, так как они живут в той же среде, что и люди. Эти условия могут быть более похожи на те, которые будут при испытаниях на людях. Кроме того, рапамицин и его производные (rapalogs) в настоящее время проходят клинические испытания для целого ряда заболеваний, и исследования рака являются самыми многочисленными.

 

1 v8sculaA6ByGT zOF7aiZQГде-то на митохондриальной мембране...

Убихинон и пластохинон, нацеленные на митохондрии

Давным-давно на ранней земле, две совершенно разные клетки собрались вместе и научились жить вместе. Одна из них жила внутри другой и помогала ей производить много энергии. Она была тем, что теперь называют митохондрией. Другая часть новой клетки позаботилась о создании большинства белков для своего нового гостя; так образовывались эукариотические клетки. Эукариотические клетки представляют собой тип клеток, из которых сделаны мы и все другие растения и животные. Но за осуществленную сделку пришлось платить. Поскольку митохондрии производят полезную энергию для клетки, они также производят и активные формы кислорода, которые могут повредить клетку. Были разработаны способы восстановления повреждений, и мы научились использовать эти токсичные побочные продукты для борьбы с захватчиками, а также в качестве сигнальных молекул.

Для того, чтобы произвести эту полезную энергию, митохондрии используют то, что называется дыхательной цепью. В этой цепи митохондрии пропускают электроны между различными белковыми комплексами в своей внутренней мембране.  Это является частью клеточного дыхания - процесса, который использует клетка для ступенчатого сжигания топлива до углекислого газа и воды. Убихинон является частью дыхательной цепи в митохондриях. Он может принимать электроны, после чего становится семихиноном затем убисемихиноном и, наконец, убихинолом. Его способность легко принимать или отдавать электроны пригождается в электрон-транспортной цепи, а также, благодаряэтому он может работать в качестве антиоксиданта. В местной аптеке вы можете купить эту удивительную молекулу, Q10. В этой Q10 существует проблема, ведь она не будет идти туда, где она нужна - в ваши митохондрии.

Так как очень мало Q10 поступает непосредственно в ваши митохондрий, были разработаны убихиноны, нацеленные на митохондрии. Первый из них был разработан Мерфи (Murphy) и Смиттом (Smith) и назван MitoQ. Это убихинон молекула с липофильным катионом, прилипшим к нему. Это позволяет ему накапливаться в митохондриях в 1000 раз больше по сравнению с остальной частью клетки. Он протягивается от мембранного потенциала митохондрий. В митохондриях, он способен принимать и отдавать электроны. Это делает его перезаряжаемым антиоксидантом - хотя при высоких концентрациях он может фактически действовать как про-окислитель и повреждать клетки [24, 25]. MitoQ был выбран ITP для проверки на предмет воздействия на продолжительность жизни мышей.

Существует аналогичная молекула, называемая SkQ, разработанная в лаборатории Владимира Скулачева. В то время как MitoQ основан на убихиноне, SkQ основан на аналоговых хлоропластах ', пластохиноне [26, 27]. Это оказывает некоторое воздействие на продолжительность жизни особенно на мышей, склонных к раку и мышей с повышенным количеством мутаций в митохондриальной ДНК.

Как MitoQ, так и SkQ в настоящее время участвуют в нескольких клинических испытаниях. MitoQ обещает быть полезным в защите печени у пациентов с диагнозом гепатита С [28].

 

1 sVUM2UCR GKajsu SkS8JgКогда-то Метформин был простым пожирателем глюкозы ... ... Пока не проявил суперспособность к продлению жизни. Теперь он стал супергероем долголетия! "Долой старение!"

Метформин

Козлятник лекарственный, или goat’s-rue, является многолетним травяным корневищным растением, высотой до 100 см с белыми, синими или фиолетовыми цветами. В древности его использовали в народной медицине для увеличения производства молока. Существуют также некоторые свидетельства того, что он использовался при симптомах диабета типа II. На рубеже прошлого века, было показано, что он был богат гуанидином, у которого позже была найдена способность вызвать гипогликемия (низкий уровень сахара в крови) у животных. Он, однако, был слишком токсичным для использования в клинике. Несколько синтетических форм гуанидина позже были синтезированы с лучшей переносимостью. Метформин, который был выведен на рынок под названием Glucophage (людоед глюкозы), является диметиловым бигуанидином, или две склеенные молекулы гуанидина, с двумя метильными группами в одном конце [29].

В 1995 году UK Prospective Diabetes (проспективное исследование диабета) в Великобритании обнаружило после наблюдения за 3867 пациентами в течение 10 лет, что метформин снижает риск развития инфаркта миокарда (сердечный приступ) и смертности от всех причин. Это отличалось от способности снижать уровень глюкозы, которая была достигнута у других пациентов, принимающих инсулин или сульфонилмочевину (другой антидиабетический препарат). Инсулин или препараты сульфонилмочевины не показали такое ​​же снижение инфаркта миокарда или смертность от всех причин [30]. В 2014 году в большом ретроспективном исследовании изучили 78,241 пациентов, принимающих метформин, и сравнили их с возрастом контрольной группы. Это исследование показало, что у пациентов, принимающих метформин на самом деле было 15% снижение смертности в сравнении с подобранными по возрасту здоровыми лицами, не принимавшими метформин [31]. Он также увеличивает срок службы нескольких моделей животных [32, 33].

Метформин часто называют сенсибилизирующим (повышающим чувствительность к воздействию) к глюкозе. Скорее всего, основной эффект метформина является в снижении выработки глюкозы печенью. Печень хранит глюкозу в виде гликогена. Печень вырабатывает глюкозу посредством процесса, называемого глюконеогенез. Метформин ингибирует глюконеогенез путем ингибирования митохондрий в печени. Это меняет энергетическое состояние клетки и делает производство глюкозы труднее [34].

Пониженная чувствительность к инсулину является побочным эффектом рапамицина, а метформин повышает чувствительность к инсулину, поэтому комбинированная терапия двух препаратов может быть очень полезна. Это исследование на самом деле проводится ITP в данный момент.

Так как метформин показал такие перспективные эффекты на снижение смертности, появляется надежда на то, что его получится опробовать на здоровых людях. Проект был предложен. Исследование, нацеленное на изучение старения с метформином, возглавляемое доктором Ниром Барзелаем (Nir Barzilai) из медицинского колледжа имени Альберта Эйнштейна, надеется обработать 3000 здоровых людей с метформином и изучить их здоровье и возникновение связанных с возрастом заболеваний. Если это исследование станет реальностью, это изменит понимание того, что мы думаем о лечении старения и возрастных заболеваний, связанных с метформином. FDA недавно одобрило это испытание, так что, если получится набрать необходимое количество денег, мы сможем узнать, задерживает ли метформин начало многочисленных возрастных патологий, замедляя процессы старения. [31, 32]

 

1 EsWHUv5OBD7E4OuRxC4fVwАспирин тормозит COX-1 и COX-2, чтобы уменьшить боль и воспаление. Он предотвращает сердечные приступы и рак. Но теперь он человек-аспирин - супергерой долголетия! "Я буду жить вечно!"

Аспирин

С древних времен, растения, содержащие салициловую кислоту, использовались для уменьшения боли или лихорадки. Кора ивы была описана Галеном и Геродотом, её использовали древние греки, египтяне и даже шумеры. В 1828 году Йохан Бюхнер очистил соединение и назвал его salicilin, что означает, «ива» на латыни. Очищенное соединение начали предписывать, для облегчения боли, но были некоторые негативные последствия для желудка.

В 1897 году Феликс Хоффман, химик Bayer, модифицировал салициловую кислоту, чтобы создать ацетилсалициловую кислоту, которая была названа аспирин. Компания первоначально отклонила препарат для того, чтобы сосредоточиться на своем перспективном новый кашель лечение - героин. Однако, в конечном счете, ацетилсалициловая кислотабыла протестирована и признана гораздо более терпимой для желудка, чем салициловая кислота. И, таким образом, чудо препарат родился [35].

Аспирин считается нестероидным противовоспалительным препаратом, или NSAID. Как и большинство других NSAID, он ингибирует действие циклооксигеназы-1 (COX-1) и циклооксигеназы-2 (COX-2). Это приводит к снижению синтеза эйкозаноидов и уменьшает боль, лихорадку, свертывание крови и воспаление.

Хорошо известно, что аспирин оказывает воздействие на сердечно-сосудистые заболевания. Он снижает вероятность (если у вас есть) сердечного приступа и уменьшает риск смерти. Также недавно было обнаружено, что он также сильно снижает риск развития нескольких различных видов рака и смерти от них [36-38]. Есть много исследований аспирина, цифры несколько меняются, но они указывают в одном направлении. Самые сильные эффекты выявлены на ободочную и прямую кишку, пищевод и рак желудка, где смертность снижается от 30% до 50%, но он также показывает преимущества для рака легких, рака предстательной железы и рака молочной железы, где смертность уменьшается от 5-10%. Общее снижение смертности составляет около 4% в течение 20 лет [36]. Основной риск приема аспирина заключается в увеличении кровотечений, при чем желудочно-кишечное кровотечение является наиболее распространенным. Это, однако, редко связано с повышением смертности. Самый тревожный побочный эффект связан с инсультом. Он снижает риск развития инсульта, но увеличивает смертность при инсультах, когда они происходят. В целом все это выглядит как благоприятный профиль рисков и выгод.

Аспирин был одним из первых испытанных соединений по ITP, и испытания действительно показывали положительное влияние на продолжительность жизни, по крайней мере, у самцов мышей [39]. Эта разница между мужчинами и женщинами может быть связана с тем, как усваивается аспирин. Похоже, что женщины были более эффективными в преобразовании аспирина (ацетилсалициловой кислоты) к его метаболиту салициловой кислоты. Салициловая кислота в 100 раз менее эффективна при ингибировании COX-1, и в 2 раза менее эффективна при ингибировании СОХ-2. Это может быть причиной гендерного неравенства в его влиянии на продолжительность жизни. В настоящее время различные дозы аспирина проверяют по ITP. В первоначальном исследовании кормили мышей 20 частей на миллион, в то время как новые испытания делаются на 60 и 200 частей на миллион. В организме человека эффективность дозы варьировалась от никакого влияния на исход до снижения риска развития рака в дальнейшем. Будет интересно посмотреть как более высокие дозы влияют на мышей.

Другое интересное исследование было проведено компанией Techfields Pharma. Они оценивали другой способ доставки аспирина. Использовались трансдермальные пластыри, которые позволяют аспирину всасываться через кожу. Они также провели исследование продолжительности жизни на мышах, в котором пластыри продлевали продолжительность жизни мышей на 27% по сравнению с контрольной группой.

Даже если действие аспирина на продолжительность жизни достаточно мало, могут быть способы усилить этот эффект. Одним из способов может быть уменьшение негативных побочных эффектов на желудок, после чего могут быть использованы более высокие дозы. Это может быть достигнуто вышеизложенным оральным путем,  и использованием чего-то вроде трансдермальных пластырей. Трансдермальный пластырь подобен лейкопластырям, что позволяет доставлять лекарства через кожу. Другим способом может быть использование второго препарата, такого как ингибиторы протонной помпы или искоренение из желудка бактерии Helicobacter.pylori перед лечением. Ингибиторы протонной помпы применяются для лечения язвенной болезни. Helicobacter.pylori является частой причиной язвенной болезни и её искоренение снижает риск развития новых язв. Если риск пептической язвы сможет быть уменьшен, то, вероятно, снизится и основной побочный эффект аспирина, желудочное кровотечение. Исследование на данный момент проводится компанией Helicobacter Eradication Аспирин Trial (HEAT), которая в настоящее время ведет набор пациентов. [37]

Источник: https://medium.com/@mariakonovalenko/longevity-cookbook-pharmacological-extension-of-lifespan-d303a4655416

 

 

 

 

Все части первой главы здесь: часть 1, часть 2, часть 3, часть 4, часть 5

 

 

 

 

Продолжение следует

 

 

 

 

 Читайте по теме: ГЕРОПРОТЕКТОРЫ

 

 

НОВОСТИ ГЕРОПРОТЕКТОРОВ

Image

Оцифровка пользователя, Моделирование, 3D-визуализация.

Создание подробной цифровой копии на основе данных из медкарты.

Анализ данных. Исправление показателей организма.

Image

Взаимодействие цифровых профилей с целью улучшения показателей.

Обмен знаниями, проведение общих исследований.

Загрузка личного аватара в 3D мир. Игрификация, соревнования.

Image

В разработке

  • Официальная страница о медицинских чат-ботах на сайте Сверхчеловечество.рф
  • Подробности разработки чат-бота для проекта "Карта управления возрастом" (для партнеров и разработчиков) здесь:
Image

Обзор мировых разработок по хранению данных в разработке

Хранилище данных для Электронной Медицинской Карты Управления Возрастом в разработке

Материалы по теме:

Image

Основное взаимодействие планируется производить посредством Социальной сети:

Также существует множество специализированных телемедицинских сервисов:

Image

Данный раздел находится в разработке и будет доступен после запуска Электронной медицинской Карты Управления Возрастом:

Image

Основной материал сайта по теме искусственного интеллекта в медицине здесь:

На основе данной статьи будет определяться разработчик искусственного интеллекта для данной системы управления возрастом.

Image

ВАШ ЛИЧНЫЙ ВКЛАД В БОРЬБУ СО СТАРЕНИЕМ

Скооперируйтесь с тысячами других участников и создайте любой проект в области антистарения, проведите научные исспедования

Площадка для создания и финансирования проектов. Официальная страница сайта Сверхчеловечество.рф для сбора средств на ускорение прогресса в области омоложения:

Image
Image

Основная страница сайта Сверхчеловечество.рф о создании и участии в клинических испытаниях терапий антистарения и отката возраста организма здесь: