Longevity Cookbook: Фармакологические препараты для продления жизни (лекарства от старости)

 

1 dC4tjtrb qHrT14sOi 9wВитамин Е был абсолютно уверен, что у него впереди светлое будущее супергероя. Он делал свою работу хорошо, иногда слишком хорошо, и это стало причиной его падения. Не каждому суждено стать героем. Слова Витамина: "Я не могу поверить, что они сказали, что меня было слишком много!"

 

Представляем вводную часть проекта "Поваренная книга долголетия" (Longevity Cookbook). Первая глава посвящена фармакологическим методам увеличения продолжительности жизни. Эта глава включает в себя различные способы, с помощью которых ученые пытаются разработать фармацевтические препараты для борьбы со старением. Какие исследовательские направления наиболее популярны? Существуют ли конкретные примеры попыток разработать методы лечения старения? Какие существуют подводные камни? Какие лекарственные средства или вещества являются особенно перспективными или особо обсуждаемыми в научном сообществе? Можем ли мы повлиять на увеличение здоровой продолжительности жизни с помощью фармакологических средств?

Вторая часть представляет собой амбициозное предложение для тестирования смеси перспективных соединений, с целью выявления их влияния на здоровье и продолжительность жизни мышей. Оно включает в себя тестирование семи отдельных соединений, чтобы понять, как они влияют на долголетие, с описанием воздействия на организм. Мы также постараемся определить оптимальную дозу препаратов, и посмотрим, может ли совместное применение этих препаратов давать аддитивные или даже, возможно, синергетические эффекты на продолжительность жизни.

Мы надеемся, что вам понравится, и мы все чаще будем встречаться в Longevity Cookbook.

 

 

Фармакологическое продление жизни

С возрастом наш риск заболеть и умереть резко возрастает. Конечно, все мы хотим отсрочить старость, уменьшить ее проявления или даже устранить. Существуют различные способы замедления старения. В этой главе мы обсудим, что мы сегодня знаем о фармакологических вмешательствах.

Можем ли мы повлиять на продолжительность жизни с помощью фармацевтических препаратов? Средняя продолжительность жизни людей не сильно увеличивалась на протяжении всей истории, но с начала промышленной революции показатели приняли быстрые и устойчивые шаги вверх. Большая часть этого увеличения произошла благодаря улучшению санитарных условий, питания и уровня жизни. Усовершенствования в области медицины, такие как вакцины и антибиотики, были очень успешными в борьбе с инфекционными заболеваниями. Раньше они были основной причиной смерти для человечества, но мы научились настолько успешно бороться с ними (во всем мире), что основными причинами смерти теперь являются хронические болезни, связанные с возрастом и рак. Именно эти проблемы мы надеемся решить в данный момент. Риск смерти возрастает в геометрической прогрессии примерно с 35 лет. Но это не только риск смерти от возрастных заболеваний, которые мы надеемся побороть, но и общая слабость, которая сопровождает старость. Это явление не распознается как болезнь, но по-прежнему является очень нежелательной частью старения. Человек становится более хрупким, что может являться проявлением заболевания, признанного  как остеопороз. Этот вопрос будет обсуждаться в дальнейшем, когда мы рассмотрим лекарства, которые могут повлиять на плотность костной ткани.

Мы не будем рассматривать все соединения, которые показали, что могут увеличивать продолжительность жизни, рассмотрим лишь те, которые я считаю наиболее перспективными и наиболее интересными. Мы также обсудим соединения, которые, возможно, имеют разные механизмы воздействия. То есть мы будем пренебрегать некоторыми соединениями, и попытаемся объяснить, какие именно соединения являются перспективными с доказанными положительными свойствами. Увеличение продолжительности жизни модельных организмов, безусловно, является важным фактором. Если соединение продлевает жизнь нескольких модельных организмов, это укрепляет аргументы в пользу того, что оно может оказать положительное воздействие и на других животных. Тип организма также имеет важное значение, ведь лучше, чтобы организмы были более близки к человеку или имели больший вес.  Величина расширения также имеет важное значение. Большие эффекты делают его более вероятно, что старение действительно влияет, а не какой-то незначительное влияние на обмен веществ.  Другим аспектом является влияние на медианной и максимальной продолжительности жизни. Некоторые утверждают, что старение на самом деле не влияет, если не будет эффект на медиане, а также максимальный срок эксплуатации. Другим важным фактором, с которым нужно определиться, нужно ли начинать принимать препарат в старости, или нужно начинать значительно раньше. Вероятно, мы не собираемся начинать лечение с детства, наверно терапия нужна людям, которые уже достигли среднего возраста.

В этой главе мы расскажем, как мы определяем потенциальную продолжительность жизни при сохранении здоровья, с применением исследуемых соединений. Соединения, которые мы обсуждаем, называя перспективными кандидаты не должны быть приняты в качестве рекомендованных. Золотой стандарт, большие рандомизированные плацебо контролируемые клинические испытания для старения не были сделаны для этих соединений, но мы надеемся, что этот вид исследований будет произведен. Следует отметить, что, хотя соединения доступны в качестве био-добавок, эти добавки в значительной степени не регулируется контролирующими органами, хотя существуют и добросовестные поставщики. Есть также множество поставщиков, которые будут продавать вам таблетки с уменьшенным или отсутствующим активным ингредиентом, или даже хуже, отсутствующих в списке ингредиентов с фармакологическими свойствами, или даже настоящие наркотики. Выборочные проверки, которые были сделаны не выглядят многообещающими [1, 2].

Определение продолжительности жизни при использовании препаратов

Модельные организмы

Множество уроков можно извлечь из проведенных исследований людей. Например, при лечении пациентов с помощью некоторых препаратов для одной болезни, можно заметить, что они обеспечивают защиту от других заболеваний, или уменьшают смертность от всех причин. Это, безусловно, является очень перспективным направлением исследований, которое, мы думаем, будет давать результаты в ближайшем будущем. Однако, чтобы не ограничиваться только тестированием существующих препаратов нам нужны другие модели, с которыми мы можем работать. Как насчет использования клеток или тканей? Хорошо бы иметь достаточно знаний о биологии и процессах старения, чтобы применить их в разработке методов лечения, которые могут быть проверены на клетках или тканях. К сожалению, эти типы моделей не то же самое, что живой организм, где различные части тела влияют друг на друга и работают вместе. Кроме того, очень трудно оценить влияние долго живущих клеток на сохранение здоровья. Ведь если клетка живет долго или бессмертна, то это вовсе не означает, что это будет полезно для организма. Раковые клетки бессмертны в том смысле, что они могут делиться постоянно, но это не очень полезно для их хозяина. Не существует ни одной идеальной модели организма человека. Но каждая из них имеет различные сильные стороны, которые помогают нам узнать, какие методы лечения будут работать для борьбы с процессом старения.

Одно из критических замечаний в использовании модельных организмов заключается в том, что они испытывают недостаток генетического разнообразия. Как правило, штаммы животных, которые используются в опытах, почти идентичны, как у близнецов. Это увеличивает вероятность того, что вмешательство, которое вы тестируете, работает из-за какой-то причуды конкретного штамма. Есть способы, чтобы попытаться обойти эту проблему, но они редко используются. Мы поговорим об этом подробнее ниже.

Дрожжи, нематоды, дрозофилы, мыши и крысы являются наиболее часто используемыми модельными организмами для исследований старения, особенно при тестировании соединений. Разнообразные виды могут быть информативными при сравнении процесса старения между различными видами. Как правило, более крупные животные живут дольше, но есть исключения, которые интересны. Например, голые землекопы живут около 30 лет, и они весят примерно столько же, как мышь, которая может жить 3 года. Они также показывают очень мало признаков старения, становясь старше [3]. Существуют чрезвычайно долгоживущие животные, такие как моллюски, которые могут жить более 400 лет. Некоторые животные могут не стареть вообще, такие как гидры, которые по некоторым утверждениям, не увеличивают смертность с возрастом. [4].

Все модельные организмы имеют свои сильные и слабые стороны. Мыши, конечно, ближе к людям, чем дрожжи или нематоды, но они дороги и эксперименты, связанные с продолжительностью жизни могут занять очень много времени. У дрожжей и нематод могут быть проведены большие скрининги (подробнее об этом в разделе, посвященном скринингам), могут быть проверены оптимальные дозы в течение нескольких недель. И многое другое можно узнать о биологии путем применения быстрых генетических инструментов и используя продолжительность жизни в качестве результата. А с мышами это происходит медленно. Одним из способов использовать относительные преимущества разных организмов является проверка соединений на менее дорогих и менее трудоемких организмах перед их перемещением вверх по лестнице к организмам, которые в большей степени имеют сходство с физиологией человека. Один из ярких проектов в этой области - это Caenorhabditis программа тестирования вмешательства (CITP). Caenorhabditis является родом нематоды или аскариды. Наиболее изученным видом является Caenorhabditis elegans (C. Элеганс). CITP делится на три испытательных центра по всей территории Соединенных Штатов, где каждый центр делает тот же эксперимент, как и другие центры для обеспечения воспроизводимости экспериментов. Они также вводят генетическое разнообразие, имея 22 различных штамма более трех различных видов нематод. Если соединение может продлить продолжительность жизни стабильно с таким генетическим разнообразием, то, скорее всего, используются верные механизмы, и, следовательно, более вероятно, что соединение будет работать на млекопитающих или даже людей. Очевидно, что существуют механизмы старения человека, которые не могут быть разгаданы, при изучении дрожжей или нематод, но все же есть много сходств.

Фармацевтическим компаниям трудно разрабатывать методы лечения заболеваний, и тем более старения. Возможно, это происходит потому, что в модельных организмах, которые они используют, отсутствуют основные причины. Для моделирования заболеваний, связанных со старением, как правило, используются молодые животные. Эти модели могут быть созданы путем введения мутированных генов, или путем химического разрушения клеток или тканей. Это приводит к тому, что у животных развиваются симптомы, похожие на заболевания человека на ранней стадии. Эти животные не получали свои болезни по тем же причинам, что и люди. Кажется, процесс старения является крупнейшим фактором риска для получения заболеваний, связанных с возрастом. Возможно, необходимо проводить больше исследований на старых животных.

Программа испытаний вмешательств (The intervention testing program (ITP)) представляет собой консорциум в рамках Национального института по проблемам старения (National Institute on Aging (NIA)), которые используют мышей. Там используются в основном старые животные, и измеряется их продолжительность жизни. Это делается по трем центрам и большое внимание уделяется стандартизации процедур. Для получения генетического разнообразия, они используют скрещивание четырех популяций, так что  в конечном итоге у мышей, получающих лечение, присутствуют гены из четырех различных штаммов. Генетическое разнообразие важно, если вы хотите знать, что лечение применимо в более общем смысле. ITP имел наиболее заметные успехи с рапамицином. Если у вас есть хороший препарат с какими-либо многообещающими данными, чтобы подтвердить это, они способны рассмотреть ваше соединение для тестирования [5].

Целевые скрининги

В основе скрининга лежит процесс, при котором вы, имея большое количество соединений, пытаетесь найти то, которое работает. При выполнении целевых скринингов, мишень должна быть известна заранее. Затем можно продолжить скрининг двумя основными способами: либо с помощью биохимического анализа, который измеряет, насколько сильно соединение связывается с мишенью, либо с помощью анализа по линии клеток, в которых белок сверхэкспрессируется в линии клеток млекопитающих и какой-то показатель его активности может быть измерен.  Затем скрининг проходит с применением большой библиотеки соединений, проводится тестирование всех соединений против мишени. Составные библиотеки могут иметь самую разную форму. Это могут быть натуральные продукты, полученные из растений и животных. Это могут быть обогащенные соединения, которые похожи на "подобие лекарства". Это могут быть вариации известных соединений. В общем, соединений может быть много, тысячи или даже миллионы. После того, как лучшее соединение (хит) будет найдено, оно затем проверяется, чтобы убедиться имеет ли оно желаемый эффект в живом организме.

Объективные скрининги

Объективные фенотипические скрининги не являются целевыми. В сданном случае скрининг показывает влияние препарата на какой-то конкретный фенотип. Такой фенотип может быть объемным, но предпочтительно его должно быть легко посчитать. Например, можно пометить агрегированные белки с помощью флуоресцентных меток, их визуально подсчитывать их. Самым простым измерением на скрининге в для продолжительности жизни при проверке соединений, которые называются "геропротекторы", является продолжительность жизни. Для этого, подходят очень немногие организмы, такие как дрожжи или нематоды C.elegans. Это связано с тем, что они могут прожить свою жизнь в 96-луночных планшетах. Различные соединения помещают в каждую лунку, и после определенного периода времени лунки проверяются, чтобы увидеть, остался ли кто-нибудь в живых. Если лунка с соединением имеет больше выживших, чем у контрольных лунок, то соединение будет считаться хитом.

После того, как хиты независимо друг от друга прошли процесс проверки, начинается поиск мишени. Хотя знать мишень для лекарственного средства не является строго необходимым, но это высоко ценится в промышленности и в научных кругах. Есть еще много препаратов, для которых цели неизвестны, но разрабатываются методы, которые делают целевую идентификацию проще. К ним относятся новые способы выискивать цели химически, и in silico (компьютерное моделирование, симуляция). [6].

Используя фенотипические скрининги, нацеленные на старение, мы можем найти перспективные соединения, а также больше узнать о процессе старения. Если мы сможем найти новые мишени, мы можем раскрыть новые способы борьбы с процессом старения, которые мы не могли предположить, используя целевой подход.

Когда болезнь хорошо характеризуется, с известными мишенями, могут  быть предпочтительными адресные скрининги. С 80-х годов, фармацевтическими компаниями как правило, используются ориентированные скрининги.  Есть предпочтения, но нет возможности производить новые классы препаратов[7, 8]. С возрастом, все смешивается: есть известные задачи, которые мы хотели промодулировать, но также много неизвестной биологии, так что, конечно, необходимо использовать как целевые, так и фенотипических скрининги.

Добыча существующих соединений

Препараты, которые уже одобрены для использования человеком имеют некоторые огромные преимущества. Так как их принимали тысячи людей, они лучше изучены. Для того, чтобы использоваться человеком, они прошли важные тесты на токсичность и они имеют выявленные биологически важные эффекты. Очень часто бывает, что препарат разрабатывается для изменения одного показателя и, по мере того, как мы узнаем больше об этом препарате, приходит понимание, что он подходит даже лучше для лечения чего-то еще. Этот тип исследований, безусловно, актуален для поиска геропротекторов, и вполне вероятно, что соединения, которые уже имеются на рынке,  могут быть использованы, чтобы продлить срок жизни здоровых людей.

Как вариант, это можно сделать через эпидемиологические исследования, которые исследуют большие группы людей, принимающих определенные лекарства, глядя на их смертность или риск развития некоторых заболеваний. Это, безусловно, может быть очень информативным, и такой способ исследования некоторых препаратов выглядит многообещающим.

Существует критика этого подхода, которая заключается в том, что мы должны уже видеть людей, живущих в течение очень долгого времени, если бы это было правдой. Дело в том, что средняя продолжительность жизни увеличилась на 6,2 года во всем мире с 1990 по 2013 год, период здоровой жизни добавился на 5,4 лет и 0,8 года с инвалидностью [9]. Мы, конечно, хотим чтобы продолжительность жизни возрастала гораздо быстрее. 2,7 года за десятилетие - маловато, а от 1 года в год,  было бы неплохо. Тем не менее, прогресс виден, и мы будем надеяться, что с нашей помощью, период здорового долголетия будет увеличиваться.

Неужели мы будем довольствоваться лишь скромными успехами от адаптации препаратов, которые уже существуют на рынке? Не обязательно. Различные режимы дозирования, или новые составы препаратов, могут смягчить побочные эффекты и повысить эффект. Комбинации этих препаратов могут оказаться эффективными. Скорее всего, однако, мы не имеем достаточно лекарств на рынке, чтобы бороться с каждым аспектом процесса старения. Продолжение исследования новых классов геропротекторов, безусловно, необходимо.

Препараты долголетия

 

1 09pRcOZgqhPOSSq72JXATAБисфосфонаты подавляют зло костей, истребяя остеокластов. 

 Бисфосфонаты

Еще в середине 19-го века, бисфосфонаты были синтезированы и использованы в промышленности для смягчения воды, предотвращая осаждение карбоната кальция. Это было важно в текстильной промышленности, производстве удобрений и нефтяной промышленности. Много позже, в 1960-х годах, некоторые исследователи заметили, что пирофосфат, естественно встречающееся аналог к бисфосфонатов, ингибирует растворение фосфата кальция в пробирке (in vitro), но не в естественных условиях (in vivo). Отсутствие эффекта в естественных условиях, вероятно, крылось в составе препарата. Поиск был нацелен на аналоги, устойчивые к биологическому расщеплению, и бисфосфонаты оказались идеальным кандидатом. Тот факт, что эти соединения могут предотвращать растворение фосфата кальция наводит исследователей на предположение, что они предотвращают рассасывание кости. Это оказалось правдой, но как это часто бывает, способ, которым они делали это, оказалось, был совершенно отличным от простого химического торможения, который был задуман. Бисфосфонаты действительно связываются с костью. В кости они взаимодействуют с клетками этой ткани - в основном с остеокластами, которые являются клетками, разрушающими кости. Они подавляют активность этих клеток, а также убивают их с помощью апоптоза (запрограммированной гибели клеток). Эти механизмы в настоящее время считается наиболее значимыми для защиты костной ткани [10, 11].

Даже то, что ослабленные кости являются биомаркером старения, уже делает бисфосфонаты интересным кандидатом вмешательства в процесс старения. Более интересными результатами ряда исследований является снижение смертности среди пожилых людей. В одном исследовании сообщалось о снижении смертности на 28% у пациентов с переломом шейки бедра [12]. Известно, что пациенты с переломом бедра имеют повышенный уровень смертности. Другое исследование, связанное с выживаемостью, показало процентное снижение смертности на 76%, даже при устранении больных с переломами из групп принимающих и не принимающих препарат [13]. Это означает, что снижение смертности не было связано с переломами. Почему смертность снижается в группах лечения не совсем понятно, но наиболее вероятным является воздействие на сердечно-сосудистые и цереброваскулярные события. Недавно был предложен другой механизм. Мезенхимальные стволовые клетки становятся защищенными от радиации путем повышения репарации ДНК [14]. Это увеличение репарации ДНК опосредуется путем ингибирования MTOR. MTOR сигнализация - это важный путь долголетия / старения, который будет более подробно обсуждаться в разделе, посвященном рапамицину.

Эти соединения являются перспективными, так как их эффективность достаточно велика, и они присутствуют в организме человека. Однако мы бы хотели видеть данные из больших когорт. Не хватает данных о выживании из нескольких видов животных, но было продемонстрировано увеличение продолжительности жизни некоторых преждевременно стареющих мышей [15]. Однако, если более крупные рандомизированные контролируемые исследования провести на людях, мы могли бы считать это лекарством для долголетия без понимания механизма действия препарата, который можно было бы почерпнуть из исследований на животных.

 

1 eB9cBWOEaidm0liOMAskKQ1. Рапамицин нашли на острове Пасхи в образцах почвы. 2. Рапамицин был найден, чтобы подавить иммунную систему, но тем не менее от него отказались. 3. Спустя десятилетия, Рапамицин становится супергероем долголетия, когда он обнаружил цель mTOR. "Вы, ребята, теперь сможете жить намного дольше!" 

 Рапамицин

Далеко, в юго-восточной части Тихого океана лежит Рапа Нуи, или остров Пасхи. Известный своими Моаи, статуями гигантских голов, он является одним из самых отдаленных мест на земле. Когда европейцы впервые обнаружили его в 1722 году, остров уже был заселен втечение тысячи лет. Это сбивает столку, думая о том, как полинезийские люди оказались там изначально. Однако в 1965 году остров посетила группа исследователей для сбора образцов почвы. На одном холме на острове Пасхи, они взяли некоторые образцы почвы, содержащие бактерии Streptomyces hygroscopicus. Этот образец затем изучили, совместно с научно-исследовательской лабораторией Ayerst в Монреале, которая позже стала Wyeth Laboratories Research Inc. Почвенные бактерии, названные Сиролимус или рапамицин, сначала надеялись использовать как противогрибковый агент. Тем не менее, испытания были оставлены, когда было было установлено, что рапамицин остановливал деление клеток и подавлял иммунную систему. Когда Ayerst закрыла Монреальскую лабораторию, считая рапамицин нежизнеспособным, его приказали уничтожить. Доктор Сегал, который работал с соединением, был слишком им заинтригован, чтобы его уничтожить. Доктор принес рапамицин домой и положил его в морозильную камеру. Годы спустя, когда Ayerst был куплен Wyeth, Сегал убедил своих новых боссов, чтобы те позволили ему продолжать свою работу, а в 1999 рапамицин был одобрен для применения у пациентов после трансплантации, чтобы уменьшить отторжение донорских органов.

В то же время в Швейцарии, д-р Майкл Н. Холл клонировал цель рапамицина в дрожжах, назвав её TOR (мишень рапамицина) [16]. Вскоре после этого, быа найдена версия гена млекопитающих, и названа mTOR (мишень рапамицина у млекопитающих) [17]. mTOR является частью чувствительности питательного аппарата клетки. Когда питательные вещества имеются в изобилии, mTOR включается и клетки растут и делятся, тогда как при выключении mTOR, клетки становятся более устойчивыми к стрессу. Это похоже на то, что происходит при ограничении калорийности, которая продлевает жизнь у многих различных организмов.

Отказ от сигнализации TOR, как оказалось, продлевает срок жизни большого количества модельных организмов. Сначала это подтвердилось на червях [18], мухах [19] и дрожжах [20]. Наиболее яркие заголовки появились, когда в 2009 году была опубликована работа в Nature, показывающая, что рапамицин увеличил продолжительность жизни как мужских (9%), так и женских особей (14%) мышей в трех тестируемых группах [21]. Это исследование было проведено по программе интервенционного тестирования (ITP) под эгидой Национального института по проблемам старения. Это было первое соединение, которое показало такие надежные результаты и у обоих полов. Очень радует то, что лечение было начато на поздней стадии жизни мышей, и все же получися такой эффект. С тех пор наблюдается шквал исследований вокруг рапамицина.

Так как изначально использовалась одна концентрация, вероятно, был недооценен уровень увеличения продолжительности жизни препарата, поэтому ITP повторили исследование с более высокой и более низкой концентрацией. Это показало дозозависимое влияние на продолжительность жизни, с более высокой концентрацией, увеличивалась продолжительность жизни на 23% у мужчин и 26% у женщин [22]. Существуют даже некоторые намеки на то, что даже более высокие концентрации могут оказывать благотворное воздействие. Доза в 27 раз выше заявленной, показывает увеличение продолжительности жизни у нормальных мышей, повышает выживаемость мышей с митохондриальными заболеваниями без очевидных признаков побочных эффектов [23].

Проводятся исследования продолжительности жизни стареющих собак в проекте Dog Aging, во главе с собачником Даниэлем  Промислоу (Daniel Promislow) и Мэттом Кэберлайном (Matt Kaeberlein) в Университете штата Вашингтон в Сиэтле. Целью является продление жизни домашних собак, особенно с поддержанием здорового долголетия. Таким образом, помимо предыдущих исследований, изучается эффект рапамицина на продолжительность жизни вне лабораторных условий. Исследователи утверждают, что домашние собаки идеальны для наблюдения, так как они живут в той же среде, что и люди. Эти условия могут быть более похожи на те, которые будут при испытаниях на людях. Кроме того, рапамицин и его производные (rapalogs) в настоящее время проходят клинические испытания для целого ряда заболеваний, и исследования рака являются самыми многочисленными.

 

1 v8sculaA6ByGT zOF7aiZQГде-то на митохондриальной мембране...

Убихинон и пластохинон, нацеленные на митохондрии

Давным-давно на ранней земле, две совершенно разные клетки собрались вместе и научились жить вместе. Одна из них жила внутри другой и помогала ей производить много энергии. Она была тем, что теперь называют митохондрией. Другая часть новой клетки позаботилась о создании большинства белков для своего нового гостя; так образовывались эукариотические клетки. Эукариотические клетки представляют собой тип клеток, из которых сделаны мы и все другие растения и животные. Но за осуществленную сделку пришлось платить. Поскольку митохондрии производят полезную энергию для клетки, они также производят и активные формы кислорода, которые могут повредить клетку. Были разработаны способы восстановления повреждений, и мы научились использовать эти токсичные побочные продукты для борьбы с захватчиками, а также в качестве сигнальных молекул.

Для того, чтобы произвести эту полезную энергию, митохондрии используют то, что называется дыхательной цепью. В этой цепи митохондрии пропускают электроны между различными белковыми комплексами в своей внутренней мембране.  Это является частью клеточного дыхания - процесса, который использует клетка для ступенчатого сжигания топлива до углекислого газа и воды. Убихинон является частью дыхательной цепи в митохондриях. Он может принимать электроны, после чего становится семихиноном затем убисемихиноном и, наконец, убихинолом. Его способность легко принимать или отдавать электроны пригождается в электрон-транспортной цепи, а также, благодаряэтому он может работать в качестве антиоксиданта. В местной аптеке вы можете купить эту удивительную молекулу, Q10. В этой Q10 существует проблема, ведь она не будет идти туда, где она нужна - в ваши митохондрии.

Так как очень мало Q10 поступает непосредственно в ваши митохондрий, были разработаны убихиноны, нацеленные на митохондрии. Первый из них был разработан Мерфи (Murphy) и Смиттом (Smith) и назван MitoQ. Это убихинон молекула с липофильным катионом, прилипшим к нему. Это позволяет ему накапливаться в митохондриях в 1000 раз больше по сравнению с остальной частью клетки. Он протягивается от мембранного потенциала митохондрий. В митохондриях, он способен принимать и отдавать электроны. Это делает его перезаряжаемым антиоксидантом - хотя при высоких концентрациях он может фактически действовать как про-окислитель и повреждать клетки [24, 25]. MitoQ был выбран ITP для проверки на предмет воздействия на продолжительность жизни мышей.

Существует аналогичная молекула, называемая SkQ, разработанная в лаборатории Владимира Скулачева. В то время как MitoQ основан на убихиноне, SkQ основан на аналоговых хлоропластах ', пластохиноне [26, 27]. Это оказывает некоторое воздействие на продолжительность жизни особенно на мышей, склонных к раку и мышей с повышенным количеством мутаций в митохондриальной ДНК.

Как MitoQ, так и SkQ в настоящее время участвуют в нескольких клинических испытаниях. MitoQ обещает быть полезным в защите печени у пациентов с диагнозом гепатита С [28].

 

1 sVUM2UCR GKajsu SkS8JgКогда-то Метформин был простым пожирателем глюкозы ... ... Пока не проявил суперспособность к продлению жизни. Теперь он стал супергероем долголетия! "Долой старение!"

Метформин

Козлятник лекарственный, или goat’s-rue, является многолетним травяным корневищным растением, высотой до 100 см с белыми, синими или фиолетовыми цветами. В древности его использовали в народной медицине для увеличения производства молока. Существуют также некоторые свидетельства того, что он использовался при симптомах диабета типа II. На рубеже прошлого века, было показано, что он был богат гуанидином, у которого позже была найдена способность вызвать гипогликемия (низкий уровень сахара в крови) у животных. Он, однако, был слишком токсичным для использования в клинике. Несколько синтетических форм гуанидина позже были синтезированы с лучшей переносимостью. Метформин, который был выведен на рынок под названием Glucophage (людоед глюкозы), является диметиловым бигуанидином, или две склеенные молекулы гуанидина, с двумя метильными группами в одном конце [29].

В 1995 году UK Prospective Diabetes (проспективное исследование диабета) в Великобритании обнаружило после наблюдения за 3867 пациентами в течение 10 лет, что метформин снижает риск развития инфаркта миокарда (сердечный приступ) и смертности от всех причин. Это отличалось от способности снижать уровень глюкозы, которая была достигнута у других пациентов, принимающих инсулин или сульфонилмочевину (другой антидиабетический препарат). Инсулин или препараты сульфонилмочевины не показали такое ​​же снижение инфаркта миокарда или смертность от всех причин [30]. В 2014 году в большом ретроспективном исследовании изучили 78,241 пациентов, принимающих метформин, и сравнили их с возрастом контрольной группы. Это исследование показало, что у пациентов, принимающих метформин на самом деле было 15% снижение смертности в сравнении с подобранными по возрасту здоровыми лицами, не принимавшими метформин [31]. Он также увеличивает срок службы нескольких моделей животных [32, 33].

Метформин часто называют сенсибилизирующим (повышающим чувствительность к воздействию) к глюкозе. Скорее всего, основной эффект метформина является в снижении выработки глюкозы печенью. Печень хранит глюкозу в виде гликогена. Печень вырабатывает глюкозу посредством процесса, называемого глюконеогенез. Метформин ингибирует глюконеогенез путем ингибирования митохондрий в печени. Это меняет энергетическое состояние клетки и делает производство глюкозы труднее [34].

Пониженная чувствительность к инсулину является побочным эффектом рапамицина, а метформин повышает чувствительность к инсулину, поэтому комбинированная терапия двух препаратов может быть очень полезна. Это исследование на самом деле проводится ITP в данный момент.

Так как метформин показал такие перспективные эффекты на снижение смертности, появляется надежда на то, что его получится опробовать на здоровых людях. Проект был предложен. Исследование, нацеленное на изучение старения с метформином, возглавляемое доктором Ниром Барзелаем (Nir Barzilai) из медицинского колледжа имени Альберта Эйнштейна, надеется обработать 3000 здоровых людей с метформином и изучить их здоровье и возникновение связанных с возрастом заболеваний. Если это исследование станет реальностью, это изменит понимание того, что мы думаем о лечении старения и возрастных заболеваний, связанных с метформином. FDA недавно одобрило это испытание, так что, если получится набрать необходимое количество денег, мы сможем узнать, задерживает ли метформин начало многочисленных возрастных патологий, замедляя процессы старения. [31, 32]

 

1 EsWHUv5OBD7E4OuRxC4fVwАспирин тормозит COX-1 и COX-2, чтобы уменьшить боль и воспаление. Он предотвращает сердечные приступы и рак. Но теперь он человек-аспирин - супергерой долголетия! "Я буду жить вечно!"

Аспирин

С древних времен, растения, содержащие салициловую кислоту, использовались для уменьшения боли или лихорадки. Кора ивы была описана Галеном и Геродотом, её использовали древние греки, египтяне и даже шумеры. В 1828 году Йохан Бюхнер очистил соединение и назвал его salicilin, что означает, «ива» на латыни. Очищенное соединение начали предписывать, для облегчения боли, но были некоторые негативные последствия для желудка.

В 1897 году Феликс Хоффман, химик Bayer, модифицировал салициловую кислоту, чтобы создать ацетилсалициловую кислоту, которая была названа аспирин. Компания первоначально отклонила препарат для того, чтобы сосредоточиться на своем перспективном новый кашель лечение - героин. Однако, в конечном счете, ацетилсалициловая кислотабыла протестирована и признана гораздо более терпимой для желудка, чем салициловая кислота. И, таким образом, чудо препарат родился [35].

Аспирин считается нестероидным противовоспалительным препаратом, или NSAID. Как и большинство других NSAID, он ингибирует действие циклооксигеназы-1 (COX-1) и циклооксигеназы-2 (COX-2). Это приводит к снижению синтеза эйкозаноидов и уменьшает боль, лихорадку, свертывание крови и воспаление.

Хорошо известно, что аспирин оказывает воздействие на сердечно-сосудистые заболевания. Он снижает вероятность (если у вас есть) сердечного приступа и уменьшает риск смерти. Также недавно было обнаружено, что он также сильно снижает риск развития нескольких различных видов рака и смерти от них [36-38]. Есть много исследований аспирина, цифры несколько меняются, но они указывают в одном направлении. Самые сильные эффекты выявлены на ободочную и прямую кишку, пищевод и рак желудка, где смертность снижается от 30% до 50%, но он также показывает преимущества для рака легких, рака предстательной железы и рака молочной железы, где смертность уменьшается от 5-10%. Общее снижение смертности составляет около 4% в течение 20 лет [36]. Основной риск приема аспирина заключается в увеличении кровотечений, при чем желудочно-кишечное кровотечение является наиболее распространенным. Это, однако, редко связано с повышением смертности. Самый тревожный побочный эффект связан с инсультом. Он снижает риск развития инсульта, но увеличивает смертность при инсультах, когда они происходят. В целом все это выглядит как благоприятный профиль рисков и выгод.

Аспирин был одним из первых испытанных соединений по ITP, и испытания действительно показывали положительное влияние на продолжительность жизни, по крайней мере, у самцов мышей [39]. Эта разница между мужчинами и женщинами может быть связана с тем, как усваивается аспирин. Похоже, что женщины были более эффективными в преобразовании аспирина (ацетилсалициловой кислоты) к его метаболиту салициловой кислоты. Салициловая кислота в 100 раз менее эффективна при ингибировании COX-1, и в 2 раза менее эффективна при ингибировании СОХ-2. Это может быть причиной гендерного неравенства в его влиянии на продолжительность жизни. В настоящее время различные дозы аспирина проверяют по ITP. В первоначальном исследовании кормили мышей 20 частей на миллион, в то время как новые испытания делаются на 60 и 200 частей на миллион. В организме человека эффективность дозы варьировалась от никакого влияния на исход до снижения риска развития рака в дальнейшем. Будет интересно посмотреть как более высокие дозы влияют на мышей.

Другое интересное исследование было проведено компанией Techfields Pharma. Они оценивали другой способ доставки аспирина. Использовались трансдермальные пластыри, которые позволяют аспирину всасываться через кожу. Они также провели исследование продолжительности жизни на мышах, в котором пластыри продлевали продолжительность жизни мышей на 27% по сравнению с контрольной группой.

Даже если действие аспирина на продолжительность жизни достаточно мало, могут быть способы усилить этот эффект. Одним из способов может быть уменьшение негативных побочных эффектов на желудок, после чего могут быть использованы более высокие дозы. Это может быть достигнуто вышеизложенным оральным путем,  и использованием чего-то вроде трансдермальных пластырей. Трансдермальный пластырь подобен лейкопластырям, что позволяет доставлять лекарства через кожу. Другим способом может быть использование второго препарата, такого как ингибиторы протонной помпы или искоренение из желудка бактерии Helicobacter.pylori перед лечением. Ингибиторы протонной помпы применяются для лечения язвенной болезни. Helicobacter.pylori является частой причиной язвенной болезни и её искоренение снижает риск развития новых язв. Если риск пептической язвы сможет быть уменьшен, то, вероятно, снизится и основной побочный эффект аспирина, желудочное кровотечение. Исследование на данный момент проводится компанией Helicobacter Eradication Аспирин Trial (HEAT), которая в настоящее время ведет набор пациентов. [37]

Ибупрофен

Так же, как аспирин ибупрофена считается НПВС.Ибупрофен использование было связано со снижением риска развития болезни Альцгеймера на 40% [40].Кроме того, кажется, защищает от болезни Паркинсона, где она снижает риск примерно на 30-40%, тогда как аспирин не имеет такого эффекта [38, 41].Интересно, что ибупрофен может устранить кардио-защитный эффект аспирина, вместе взятые.

Недавнее исследование, посмотрел на влияние на продолжительность жизни ибупрофена на трех модельных организмов: дрожжей, дрозофилы и червей.Она простиралась медиану продолжительности жизни во всех трех организмов, хотя и довольно скромно.Это было расширение 10% у мух и червей, а также у дрожжей 17%.был предложен механизм расширения дрожжей необходимо уменьшить поглощение триптофана [42].

 

1 mX6AhbcG6soJfMlz5SJX Q

Acarbose

Акарбоза является анти-диабетические лекарства.После еды там, как правило ,всплеск уровнясахара вкрови.Акарбоза используется вклинических условияхдля снижения этого всплеска.Она делает это путем ингибирования-glucosidases в кишечнике, замедляет распад крахмала до глюкозы [43].Это соединение тестировали НРУ за его влияние на продолжительность жизни.Это произвело увеличение средней продолжительности жизни на 22% у самцов мышей и 5% у женщин [44].Большим преимуществом акарбозы является то ,что он безопасен и хорошо переносится у большинства пациентов.Одним изнедостатков является то ,что она производит метеоризм у 78% всех пациентов.Таким образом ,вы можете вести долгую ,но одинокую жизнь.

17-а-эстрадиол

17-а-эстрадиолом не является феминизирующий эстрогена, показано, что нейро-защитный и митохондрии защитные эффекты.Предложенный механизм является то, что он встраивается в липидные мембраны.Эти мембраны заключить клетку и отсеки в клетке, такие как митохондрии, ядра и эндоплазматической rectiulum.В этих мембран он завершает липидами перекисного цепные реакции, тем самым защищая целостность мембраны.Это очень важно в митохондриях, которые могут инициировать апоптоз (запрограммированную гибель клетки), если их мембрана под угрозу.Он делает все это без сильно связывания с рецептором эстрогена, так что нет никаких феминизирующий эффектов [45].ITP изучили это соединение и обнаружили, что там было увеличение продолжительности жизни у самцов, но не самок мышей на 12%, что подтверждает гипотезу о том, что женщины уже получают эти защитные эффекты от эстрогенов [44].

NDGA

Нордигидрогвайаретовая кислота (NDGA) обладает противовоспалительными и антиоксидантными свойствами.Оно происходит от креозота куста и используется в традиционной медицине.Было показано ,что увеличение продолжительности жизни комаров [46] идрозофилы(плодовой мухи) [47].Он подавался на мышей в ИТП и удлинена медиана продолжительности жизни у самцов ,но не самок мышей [39].Другие исследования показали увеличение некоторых типов опухолей в этих дозах [48].В организмечеловека потребление экстрактов куста креозота, были связаны с токсичностью печени [49].

 

1 atkTuzYRiN1oLTxb6J8eBQ

STACs

STACs короткие для Sirtuin активирующих соединений.Сиртуины представляют собой класс белков ,которые регулируют обмен веществ.В 2001 годуЛеонард Гуаренте и Хайди Tissenbaum сообщили вприроде, что увеличение количества SIR-2 (червь Sirtuin) продлил срок службыC.Элегансна 50% [50].В 2003 году вNatureДэвид Синклер (бывший постдоктор Леонард Guarente) сообщил ,что ресвератрол активированные Sirtuins в дрожжах и продлил срок его службы [51].Ресвератрол является молекула, растениями и относительно много в некоторых винограда, особенно кожи.Это заслужил это прозвище "красное вино" молекулу.Было предложено вкачестве решения "французский парадокс".Французский парадокс назван так потому ,что французы имеют относительно низкий уровень сердечно -сосудистых заболеваний ,даже если уних есть диета ,богатая содержанием насыщенных жиров.Идея заключается втом ,что французское потребление красного вина даст им достаточно ресвератрол ,чтобы компенсировать последствия их "рискованного" диеты.Это, однако ,не ясно ,что это так.Даже если красное вино является основным фактором ,способствующим ресвератрола в пище человека, количество ресвератрола в вине остается достаточно низкой посравнению с тем,что используется в большинстве исследований.Это даже не ясно ,существует парадокс вообще.В 2004 годуСинклер основал Sirtris, компания ,ориентированная на таргетинг Sirtuins.В дополнение к ресвератрол компания разработала другие Sirtuin активаторов.Ресвератрол и другие Sirtuin активаторы ,как полагают, действуют через имитируя ограничение калорийности.Кроме того, в 2004 году группа Синклера сообщили ,что ресвератрол продлил срок службы вC.Элегансидрозофилыпо тому же механизму [52].Соединение продолжалось ,чтобы показать 59% продление продолжительности жизни в позвоночным в 2006 году недолговечной рыбыNothobranchius furzeri[53].В этом же году группа Синклера показали ,что ресвератрол продлил здоровье и продолжительность жизни мышей на высоким содержанием жиров [54].Ресвератрол не менее ,было показано ,чтобы продлить продолжительность жизни мышей на обычной диете, и это было проверено по ИТП при двух различных концентрациях [55].Однако другой Sirtuin активатор от компании Синклера, SRT1720, увеличенный срок службы у мышей ,получавших нормальную диету [56].

Работа вокруг сиртуинов и ресвератрол не обошлось без споров.Одна полемика поповоду того ,сверхэкспрессирующимиSIR-2генов вC.Элегансидрозофилыдействительно расширили свою продолжительность жизни.Было установлено ,что ,когда использовались соответствующие средствауправления, расширение продолжительности жизни ушел.Это было расценено начальная группа ,показывая ,что досих пор было расширение, только меньше ,чем первоначально сообщалось.Другое противоречие существует поповоду того , насамом деле цели ресвератрол Sirtuins.Это грязное соединение ,которое имеет много целей [57].Одним изспособов может активировать Sirtuins косвенно через белок ,вовлеченный в энергии зондирования в клетке [58].

Однако это работает, это, безусловно, имеет некоторые интересные метаболические эффекты.В 2008 году GlaxoSmithKline купил Sirtris за 720 миллионов долларов и препараты ресвератрола в нескольких клинических испытаниях.Большинство испытаний были довольно малы, но некоторые из них показали интересные эффекты, такие как повышенная чувствительность к инсулину и кардио защиты [59].

Кроме того, ресвератрол, кажется, оказывают влияние на болезнь Альцгеймера.Известный биомаркером заболевания, называется Ар, находится на более низких уровнях в крови пациентов с болезнью Альцгеймера по сравнению со здоровыми людьми.Пациенты, которые получали ресвератрол имели пониженную потерю циркулирующих A & beta [60].

 

1 00hKp4byZGGFRNI Liq64g

Alagebrium (ALT-711)

Alagebrium интересный пример того, что бы повернуть вспять связанных с возрастом повреждения, которое уже произошло.Поскольку мы стареем, наши артерии теряют эластичность и становятся жестче и жестче.Это может привести к осложнениям, таким как высокое кровяное давление.Но что является причиной этой увеличенной жесткости?Один преступник передовые конечные продукты гликозили- (возрасты) в артериях.АПЭ образуются в неферментативном реакции между сахарами и белками.Альдегид группы на сахар вступает в реакцию с аминогруппой белка.Это образует нечто, называемое Шиффа основание, которое затем дополнительно может среагировать через ряд шагов.Этот процесс может занять годы и достигает кульминации в необратимых сшивок, векам.Это происходит во время старения, особенно долгоживущих белков.Процесс ускоряется при диабете и болезни Альцгеймера.В дополнение к оказанию содействия жесткости внеклеточного матрикса, они также могут активировать рецептор для АПЭ под названием RAGE.Это, в свою очередь, может повысить уровень воспалительных цитокинов особенно NFκB.Это приводит к воспалению, которое полезно для борьбы с инфекциями, но хроническое воспаление, как видно в процессе старения является серьезной проблемой.Это может быть особенно проблематичным для артерий.

Есть также пищевые источники АПЭ.Они могут также способствовать увеличению воспаления через рецептор RAGE.Продукты с высоким содержанием белка и жира имеют самые высокие уровни, в то время как углеводы способствуют меньшей мере.Температура приготовления пищи также играет определенную роль.Высокие температуры приготовления пищи, такие как в жарки или приготовления на гриле увеличение AGES по сравнению с медленного приготовления в кастрюлю [61].

Alagebrium был разработан, чтобы сломать AGE сшивок.Есть много типов АПЭ и alagebrium кажется, чтобы быть в состоянии разорвать сшивок по крайней мере некоторые из них.Он показал обещание в исследованиях на животных, где он уменьшил артериальной жесткости.Несколько клинических испытаний фазы II также были выполнены.Значительные улучшения были замечены в функции сердца и даже качества жизни [62, 63].Другие исследования показали отрицательные результаты [64].Компания решила не развивать его дальше по коммерческим причинам.

Другой способ уменьшить возрастах через аминокислоты гуанидина, который может ингибировать образование AGE.Интересно отметить, что эта молекула связана с метформином (диметил бигуанидина), и он выдвинул гипотезу, что метформин может также иметь этот эффект.

Хотя нет никаких данных о влиянии на продолжительность жизни alagebrium, весьма интересно, что она может обратить вспять эту биомаркеров старения.Так как это не приводит к удалению всех возрастов, может быть, даже не самый богатый из них, было бы интересно посмотреть, что более эффективный AGE выключатель или комбинация AGE выключателей может сделать.[61]

 

1 ia8dAM78D6UtP3GwmEBgIw

литий

Литий является очень странный препарат.Это не сложная молекула, но на самом деле элемент.В отличие от других металлов, таких как железо, медь, цинк, магний, или марганец, он не имеет четкого биологическую функцию.Она не нужна для какого-либо белка, чтобы выполнить свое действие, и не выполняет сигнализацию внутри клетки.Тем не менее, есть некоторые признаки того, что некоторое количество лития полезно.Животные держали на диете с низким содержанием лития увеличивали смертность и репродуктивные аномалии [65].До сих пор литиевые недостатки не были описаны у людей, но, как мы увидим, есть признаки того, что некоторое количество лития может быть полезным.

Минеральные скважины уже давно популярны.Некоторые из этих скважин содержали высокие уровни лития.Сумасшедшая хорошо в Техасе, например, был назван в честь «сумасшедшего» женщины, которая бы выпрашивать воду рядом колодец.Вода якобы имела некоторое положительное влияние на ее состояние.Вода с литием была и по-прежнему продаются своими лечебными эффектами.Первоначально он был даже включен в 7up за его «бодрящих воздействия на организм".

В качестве элемента он был обнаружен в 1817 году шведский химик Арфведсон, работая в лаборатории Берцелиус.Его название происходит от греческого Lithos, что означает камень.Это должно было отразить, что он был выделен из твердого минерала.К концу 19-го века Джон Aulde в Америке и Карл Ланге в Дании сообщила его использование для профилактического лечения рецидивной депрессии.Тем не менее, он приобрел дурную славу из-за воды проданный торгашей как чудодейственное средство для всех видов заболеваний.

В современной клинической помощи, Джон Кейд вновь открыл его в 1949 году, когда он описал свой впечатляющий эффект на 10 маниакальных пациентов.Он получил эту идею, когда он увидел, что морские свинки становятся вялыми при введении лития.Это привело его к мысли, что может быть использовано для управления манию.

После своего первого успеха, лития быстро был нанесен серьезный удар.Для того, чтобы понизить натрий, литий было дано как заменитель соли пациентам с сердечной в США.Это привело к нескольким передозировок и несколько смертельных случаев и быстро установили впечатление лития в качестве опасного препарата [66].Последующие исследования в больших группах пациентов, показали, что литий может быть безопасным и эффективным средством, если правильные дозы приведены и пациенты контролируются.При использовании в соответствии с литий-прежнему могут иметь некоторые побочные эффекты, такие как полиурией (повышенное мочеотделение), гиперпаратиреоз и гипотиреоз.Наиболее серьезным побочным эффектом является почечная недостаточность, которая встречается примерно у 0,5% пациентов [67].

Литий показал нейропротекторное свойства во многих различных моделях.В крыс и мышей моделях инсульта, литий уменьшил воспаление, предохраняющей клетки от гибели, индуцированной нейрогенеза, и помог ангиогенез (рост новых кровеносных сосудов) головного мозга.В биполярных пациентов, лечение лития было связано с увеличением серого вещества и более толстой коре головного мозга и гиппокампе по сравнению с пациентами, не по отношению к литию [68].Недавнее клиническое исследование также показало, что литий может замедлить снижение когнитивных функций [69].Еще одно интересное исследование показало, что теломеры белых кровяных телец больше в биполярных пациентов, которые принимали лития.Литий, однако, не кажется, влияет на активность теломеразы [70].

В 2008 году лаборатория Литгоу обнаружили ,что литий может продлить срок службы нематодыC.Элеганс[71].Исходя из этого, было проведено исследование уровней лития в водопроводной воде между различными муниципалитетами в Японии.Они обнаружили ,что чем больше лития была в водопроводной воде ,тем ниже показатель смертности был.Это было заисключением цены самоубийства.В другом исследовании изучали уровень самоубийств и нашел , чтоэто также будет ниже в муниципалитетах с высоким уровнем лития в водопроводной воде [72].Даже в муниципалитетах с наибольшим количеством лития в водопроводной воде это было лишь около 1/1000 уровня ,предоставленного нематод или людей с биполярным расстройством.Для того,чтобы увидеть ,если этот уровень имел никакого эффекта они кормили его червей и увидел небольшое увеличение продолжительности жизни, даже при таких низких уровнях [73].

Литий может иметь некоторые нежелательные побочные эффекты в дозах, имеющих значение для биполярного расстройства.Защитные эффекты, однако, возможно, не требуют таких высоких доз.Было бы интересно изучить, если низкая доза лития может быть использован в качестве нейропротектор в процессе старения.

 

1 rrXn8rlZZ5NCAKY34PMIZw

Глюкозамин

Глюкозамин естественным образом производится в организме человека, и является частью формирования хряща.Глюкозамин пользуется популярностью среди пожилых людей.Он часто используется для здоровья суставов, где свидетельствует о его эффективности отсутствуют.Интересно отметить, что это может оказывать влияние на уровень смертности.Большое исследование самоотчета показало, что люди, которые сообщили о принятии глюкозамин наблюдалось снижение на 20% смертности за исследуемый период [74].Кроме того, было показано, что увеличить продолжительность жизни у нематод и мышей [75].Предложенный механизм был, что он ингибирует гликолиз и тем самым вызывает дефицит энергии.Затем клетка компенсирует этот дефицит, сделав более митохондрии.Глюкозамин также переключает использование клетки топлива от глюкозы до аминокислот, что приводит к увеличению продукции активных форм кислорода.Эти увеличенные активные формы кислорода, как представляется, важное значение для эффекта долговечности, так как оно может быть устранено с помощью антиоксидантов.Это соединение является очень безопасным, для некоторых аллергических реакций и, возможно, за исключением того, резистентность к инсулину.Было бы интересно посмотреть, правильное рандомизированное плацебо-контролируемое испытание в организме человека для смертности или биомаркеров старения.

 

1 7gPETaeoUd0 Kkto3iNGAw

C60 Фуллерены

C60 Фуллерены интересные молекулы.Они состоят из 60 атомов углерода, связанных друг с другом, чтобы сформировать форму шара Баки.Баки мяч назван в честь Бакминстер Фуллер, американский архитектор и футурист, популяризовавшим геодезический купол.Если карбоксильные группы добавляют к C60 Фуллерены, они становятся супероксиддисмутазы (СОД) имитаторы [76].SOD является важной частью антиоксидантной системы в клетке.Он катализирует превращение очень высокой реакционной способностью молекулы супероксида в перекиси водорода.В 2008 году эти SOD имитаторы были даны в питьевой воде на 1-летних мышей.Это достигается средний срок службы продление 11% и сохранил неврологическую функцию дольше, чем у контрольных мышей [77].Эта молекула также показала некоторую нейропротекции в обезьяньем модели болезни Паркинсона [78].

Другое исследование, начиная с 2012 года, смотрел на только С60 Фуллерены, без каких-либо модификаций [79].Кажется, исследователи были в основном заинтересованы в токсичности молекулы.C60 Фуллерены были даны крысам в оливковом масле через желудочный зонд (введения масла через трубку вниз горло).Лечение начиналось в 10 месяцев и продолжалось в течение 7 месяцев.Кроме того, в этом исследовании, они увидели свободных радикалов свойства Баки-шариков, даже если у них не было какой-либо карбоксильную группу на них выступать в качестве СОД миметика.Что примечательно величина продления продолжительности жизни.Они сообщают медианный расширение 90%.Это будет самый длинный опубликовал продление продолжительности жизни в любом организме с фармацевтическим вмешательством.Следует иметь в виду, что его было очень небольшое исследование, и только 6 мышей в каждой группе.100 мышей больше в соответствии с нормальным изучением продолжительности жизни.Далее сомнения был брошен на исследования, когда люди заметили какие-то ошибки в изображениях, которые впоследствии были исправлены.Это значительно снизило максимальную продолжительность жизни в группе лечения.

Даже несмотря на то исследование 2012 был слишком мал и поднял некоторые предупреждающие флаги, было бы интересно посмотреть, что реплицируются с достаточно большой когорте, и увидеть лечение продолжалось на протяжении всего исследования, вместо того, чтобы быть остановлен после 7 месяцев.Сравнение между carboxyfullerenes и фуллерены без карбоксильных групп также было бы хорошо, хотя это может быть труднее, чтобы сравнить их голова к голове в естественных условиях, так как бывший растворяется в воде, а второй жирорастворимым.

 

1 XTnDnVtSUcEaqNBmBC4RHg

Теломераза активаторы

Теломеры защитные торцевые крышки на наших хромосом.Следствием того, как работает репликация ДНК, что последние три базы на конце хромосом, не копируются.Это и тот факт, что кончики хромосом повреждаются приводит к прогрессивному укорочение хромосом с каждым делением клетки.Когда теломеры получить достаточно короткий клетки не разделяют больше.Чтобы обойти эту проблему, клетки имеют фермент теломераза.Теломеразы может удлинять теломеры, поскольку она несет с собой шаблон к последовательности повторов, которые составляют теломеры.Однако, не все клетки выразить теломеразы и он не активен все время.Это может быть хорошей вещью, так как многие виды рака необходимо активировать теломеразу, чтобы сохранить разделение.

Когда мы становимся старше наши теломеры становятся короче, и это не может быть хорошей вещью.Когда теломеры получить критически Короче говоря, они активируют реакцию повреждения ДНК и может заставить клетки перейти в клеточную старении.Эти клетки прекращают деление.Они сидят вокруг секретирующие цитокины, и они не умирают.Мы называем их стареющие клетки.Эти клетки, которые, вероятно, играют роль в заживлении ран, где они могут быть удалены с паршой, но, вероятно, весьма пагубно, когда торчать в воспалении тела поощрения.

Было показано, что удлинение теломер у мышей продлевает жизнь и улучшает их здоровье несколькими способами, например, увеличение плотности костной ткани и сохраняется чувствительность к инсулину, в пожилом возрасте [80].Эти мыши были разработаны, чтобы выразить более высокие уровни теломеразы от рождения.Они использовали мышей рак устойчивы, так как это вызвало у нормальных мышей, чтобы иметь больше рака.Та же исследовательская группа позднее сформованную генной терапии на взрослых мышах и показали увеличение продолжительности жизни на 24% в группе больных, получавших в возрасте 1 года, а также увеличение на 13% для группы, обработанной в 2-х лет [81].

Другой подход заключается в использовании соединений ,которые активируют теломеры.Есть несколько соединений ,которые утверждают , чтосделать это.Одним из нихявляется TA-65 обнаружен Geron Corporation.Это травяная добавка наосновеастрагала membranaceus.Это дополнение было уделено среднего возраста мышей.Это не, однако, продлить продолжительность жизни мышей.Некоторые эффекты на сохраненииздоровья ,где отмечено, например, улучшение толерантности кглюкозе, снижение остеопороза и повышенной толщины кожи.Несколько настораживает тот факт ,что обработанные мыши имели тенденцию к более опухолей.Это было ,однако ,не являетсястатистически значимым.

Билл Эндрюс, чья команда на Geron Corporation открыли теломеразы человека, в настоящее время работает Sierra науки.В настоящее время они работают над разработкой более мощных теломеразы активаторов.

Две компании, Telocyte и Bioviva, хотите использовать ген теломеразы терапии непосредственно на человека.Telocyte стремится вылечить болезнь Альцгеймера с геном теломеразы терапии.Из того, что мы можем видеть, существует очень мало доказательств того, что ген теломеразы терапия будет работать специально для лечения болезни Альцгеймера, даже если это приносит свои плоды и в других областях.Другая компания, Bioviva, будет относиться к здоровым, но старение добровольцев.Они фактически уже относились к своим первым пациентом, их генеральный директор Элизабет Parish.

 

1 Tjbw0ygCarh7fRDRhAhjig

Комбинации соединений

Комбинаторные вмешательства используются для лечения различных заболеваний в клинике.В терапии рака, комбинаторные методы лечения с успехом используются.Рак может быть атакован с разных точек зрения с множественными таргетной терапии и цитотоксических агентов.Пожалуй, самым известным примером комбинаторных вмешательств является антиретровирусная коктейль ингибиторов обратной транскриптазы и ингибиторы протеазы, данных ВИЧ-инфицированных пациентов.Когда она была введена, это было просто удивительно видеть, как люди, о смертельных случаях двери были доставлены обратно в относительно здорового образа жизни.Уровень смертности резко упала с введением ингибиторов протеазы в коктейль [82].Переход от практического смертного приговора, ВИЧ в настоящее время является управляемым заболеванием.Может ли такое комбинированное лечение можно найти для старения?

Так в чем разница между тестированием одного соединения и проверки комбинации соединений?На каком-то уровне одно соединение может выступать в качестве комбинации соединений.Одиночные соединения могут связываться с многих целей.Но не те вне цели эффекты просто создает негативные побочные эффекты?Часто это может быть правдой, но некоторые соединения могут работать хорошо, именно потому, что они имеют несколько целей.Clozaril препарат шизофрения, вероятно, работает, потому что он имеет много целей.То же самое можно сказать и о многих ингибиторов киназы противораковых таких как иматиниба, сорафениба и сунитиниба.Фармацевтические компании прилагают большие усилия для разработки одноцелевые наркотики, но это не всегда может быть лучшим выбором [7].

Если два соединения могут увеличить продолжительность жизни поотдельности, вместе они должны быть еще лучше, нетак ли?Ну, это может быть не так просто.Единственная опубликованная комбинация соединений ,которые успешно продлен срок службы к моему знанию является вальпроевая кислота и триметадион вC.Элеганс.Сами по себе, вальпроевая кислота продлили среднюю продолжительность жизни на 35% и триметадион продлил его на 45% при оптимальной дозе.Вместе они продлили среднюю продолжительность жизни на 61%.Это же исследование из лаборатории Kornfeld также показывает ,что объединение двух соединений ,которые по своей собственной увеличить продолжительность жизни, может производить токсичные эффекты.Это был тот случай ,когда смешивание Этосуксимид с триметадион [83].Так почему же это?Одним изобъяснений может быть то ,что они оба действующих на том же пути.Слишком много хорошей вещи не всегда хорошо.

Обратное также может быть правдой;Соединения могут отменить действие друг друга.Некоторые соединения ,которые могли бы придающие долголетие ,похоже, требуют сигнализации ROS (и так же ограничение калорийности).Эти эффекты могут быть аннулированы путем принятия антиоксиданта, что может сампо себе быть полезным в некоторых случаях.Примером этого является глюкозамин (что увеличивает срок службы у мышей иC. Элеганс) и антиоксидант N-ацетил-цистеин (NAC).NAC полностью ликвидирует расширение продолжительности жизни эффект глюкозамина вC.Элеганс[75].

Так как же мы знаем ,какие соединения будут хорошо работать вместе?Правда, мы не знаем.Мы можем попытаться сделать обоснованные предположения ,хотя.Возможно ,ориентированных наразличные пути является путь.Тем неменее, иногда ориентированные на тотже путь может дать очень сильный эффект с генетикой.Сигналов инсулина / IGF1 пути могут быть ориентированы под разными углами вC.Элегансприносит очень долгоживущих червей.Существует также возможность того,что два соединения ,направленные на один итот же путь может максимизировать полезный результат при минимизации побочных эффектов.Ориентация наразличные пути могут также работать очень хорошо.ВС.ЭлегансТЗ и передача сигналов инсулина путь были направлены генетически для создания червя с почти в5 раз по сравнению снормальной продолжительностью жизни [84].

Одна надежда на то, что если мы знаем больше о биологии, было бы легче сделать обоснованные предположения.Биология однако, остается грязным и связаны между собой.Единственный способ узнать наверняка, так это, чтобы проверить это.

Рапамицин и метформин два лекарства, которые потенциально могут хорошо работать вместе, чтобы продлить жизнь.Побочный эффект рапамицина является резистентность к инсулину, но метформин улучшает это состояние.Сочетание рапамицина и метформина лечения была начата в 2011 году ИТП Нет результатов пока опубликованы, но ходят слухи, что он работает.

Одна комбинация соединений, которые, как сообщается, работает на мышах, чтобы бороться с одним из аспектов старения является кверцетин и дазатиниб.Комбинация для уничтожения стареющие клетки.Они были каждый эффективны в убийстве стареющие клетки в различных тканях, но работали лучше вместе.Ни одна продолжительность жизни не было измерено, но здоровье улучшилось.Мыши были в состоянии бежать дальше на беговой дорожке [85].

Еще одна интересная комбинация может быть ресвератрол и никотинамид.Никотинамид поднимает уровни NAD.НАД важной молекулой окислительно-восстановительной.Ресвератрол увеличивает активность сиртуинов, которые, в свою очередь, используют для NAD осуществлять свою деятельность.Обе молекулы показали некоторое обещание в продлении срока службы в некоторых организмов и снижения биомаркеров старения в других.Возможно, эти соединения могут потенцировать друг друга.

Скрининг для комбинаций

Тестирование различных соединений в комбинации, безусловно ,является сложной задачей.Сколько соединения вы хотите в вашем долголетие коктейль?Допустим ,мы хотим проверить 100 перспективных геропротекторов в комбинации.Возможно ,мы опробование продолжительность жизниC.Элегансв формате 96 -луночного.Если мы просто делаем парных комбинаций практически управляемым.10000 комбинаций ,выполненные в трех экземплярах сделать 30000 скважин ,которые будут проанализированы.Только очень большие эффекты будут замечены в этих типах экранов ,если мы хотим,чтобы избежать ложных срабатываний.Это означает ,что результаты ,которые выглядят положительными ,но не являются реальными.Это происходит много при работе с большими числами.Если мы объединяем 3 или 4 соединений вместе в нашем экране мы должны оценить 3000000 или 300000000 скважин соответственно.В этой установке, мы используем только один концентрации каждого соединения.Мы видели ,что иногда концентрации препаратов должны быть снижены при использовании вместе с другим препаратом.Способ обойти некоторые проблемы заключается в том,чтобы сначала сделать парный экран и использовать наилучшую комбинацию вкачестве основы для следующего экрана.Таким образом ,вы можете продолжать добавлять соединения к вашему коктейль с управляемым количеством скрининга.Это, конечно ,пропустить некоторые комбинации ,которые были бы в массивном экране 300000000 хорошо ,но некоторые компромиссы всегда должны быть сделаны.Существуют также алгоритмы ,которые могут быть использованы ,чтобы помочь поиска комбинаторной терапии.В исследованиях рака это было исследовано несколько.Один изспособов заключается в использовании много различных сложных смесей ,как только результаты вашего анализа собирают они подаются обратно в алгоритм.Алгоритм перебирает на самых успешных и дает новые предложения о том,что вы можете проверить в вашем анализе.Для лечения рака успех будет убивать раковые клетки ,но не здоровые клетки.Хотелось бынадеяться ,что следующий раунд смесей является более эффективным ,чем первый (убивая раковые клетки более и менее здоровые).Затем Это может продолжаться до тех пор , покане увидите убывающую.Это могло бы быть использовано в организмах и измерить их продолжительность жизни, однако это может занять очень много времени, поэтому измерения биомаркеров старения может быть лучше для такого подхода.

Кроме наличия соединения взаимодействующими на биологическом уровне, например, действуя на том же пути, что они также могут взаимодействовать химически.Это может привести к довольно головную боль при попытке проверить парных комбинаций или даже хуже, сложных смесей.

РЕЖИМАМ, дозы и биоритмы

Как важно, как получение правильных соединений введение их должным образом.Все препараты имеют терапевтическое окно, когда препарат работает, но не очень токсичны.Предпочтительно, чтобы это окно как можно шире, так что вероятность эффективности максимизируется и риск токсичности сведена к минимуму.Больше не всегда лучше, как с митохондриях целевой убихинона и пластохинона: при использовании на низких уровнях они работают как антиоксиданты, но на более высоких уровнях они начинают действовать как про-окислителей [24].После того как вы нашли геропротектора важно знать пик эффективной дозы.На короткоживущих животных это легко.Вы просто попробовать разные дозы, так что вы получите кривую доза-ответ.Более низкие дозы вызывают небольшое увеличение продолжительности жизни, тогда как более высокие дозы может произвести токсичность.Для более жил животных это все труднее и делается редко.ITP стремится сделать это для соединений, которые он находит эффективным.Например, первоначальное испытание рапамицин произвел на 9% в продолжительности жизни для мышей-самцов и на 14% для женщин.Чем выше доза впоследствии производится увеличение на 23% у мужчин и 26% у женщин [21, 22].Нет более высокая доза не была опробована на ИТП, поэтому мы еще не знаем своего пика потенциала.Действительно, недавнее исследование показывает, что доза значительно выше (в 27 раз), чем изначально предназначался для продления срока службы мыши, увеличение продолжительности жизни модели мыши синдром Leigh, в зависимости от дозы без каких-либо наблюдаемых побочных эффектов [23].Это говорит о том, что терапевтическое окно для рапамицина значительно больше.Важно помнить, что если соединение показало слабое увеличение продолжительности жизни, а также более высокие дозы не пытались, мы не знаем его потенциал.

В дополнение к получению правильной дозе, некоторые геропротекторы должны, вероятно, не будут приниматься все время.Некоторые побочные эффекты лечения рапамицина включают гипергликемия и повышенную восприимчивость к условно-патогенных грибковых инфекций.Недавнее исследование с использованием прерывистый режим дозирования с рапамицина, показали, что эта доза была достаточно, чтобы подавить способность стареющих фибробластов стимулировать рост опухоли простаты у мышей [86].Схемы лечения, как это может позволить нам воспользоваться преимуществами наркотиков, как рапамицин без побочных эффектов.

Биоритмы естественно повторяющиеся изменения в уровне гормонов.Поэтому Биоритмы может играть определенную роль в эффективности лекарственных средств.Например, артериальное давление может шип утром.Более стабильное кровяное давление может быть достигнуто, если лекарство кровяного давления принимается вечером [87].В контексте фармакологического повышения продолжительности жизни, в одном исследовании, глядя на мелатонина добавок обнаружили, что он увеличил их продолжительность жизни только тогда, когда дается в ночное время.Тем не менее, результаты этого исследования трудно интерпретировать, так как размер выборки был очень низким (10 мышей в группе) [88].

Кроме того, могут иметь место случаи, когда некоторые виды лечения эффективны в определенных фазах старения.Например, высокий уровень потребления белка в возрасте 50-65 было связано с увеличением на 75% общей смертности и 4-кратным увеличением риска раковых заболеваний.С другой стороны, группа с высоким содержанием белка-потребление в возрасте 66 лет и старше показало снижение общей смертности [89] 28%.Белки эффект уровни гормона, например, IGF-1.ИФР-1 представляет собой гормон, который сильно вовлечен в старение вместе с гормоном роста (GH).Мыши и другие модельные организмы, которые имеют дефектный GH или IGF-1 сигнализации, живут гораздо дольше [90].Даже люди, которые имеют неисправную сигнализацию GH защищены от рака и диабета [91].Так как геропротекторы могут быть ориентированы на эти виды путей, это говорит о том, что они могут быть полезны для людей в определенных возрастов, но не других.Очень мало исследований было сделано по этому вопросу, но это могло бы быть весьма важным.

Клинические исследования, связанные с возрастом заболевания

FDA не признает старение как болезнь;следовательно, ориентации старения для проведения клинических испытаний может быть затруднено.Существует также вопрос о том, что необходимо измерить.Lifespan занимает слишком много времени во всех, но очень старый.Все причиной смертности является достойной прокси.Определенный период времени выбран, и количество людей, умерших в каждой группе учитывается.Проблема с этим состоит в том, что время исследования должны быть очень длинными или размер выборки очень большой.Другой способ заключается в использовании возникновения связанных с возрастом заболеваний, таких как рак, болезни сердца, и нейродегенеративных заболеваний.Последний пример является метод, выбранный проб метформин ручными.Она будет набирать пациентов в исследовании, когда они получают болезнь связанных с возрастом, и измеряют время, необходимое для разработки следующего связанных с возрастом заболеваний.

Другой способ оценки результатов клинических испытаний по проблемам старения измерения биомаркеров.Биомаркером является то, что можно измерить и использовать в качестве прокси-сервера для старения.В идеале это должно иметь функциональное значение и не коррелировать только с увеличением возраста.Изменение биомаркер должен затем изменить исход для пациента.Лучше биомаркеров в настоящее время разрабатываются;в последнее время, комбинации биомаркеров дали неплохие результаты.К сожалению, большинство биомаркеров только коррелируют со старением, с небольшим количеством известности, если изменения биомаркеров увеличит срок службы.Скорость ходьбы, например, является хорошим биомаркером старения, но будет делать вмешательство людей идти быстрее работать или это только мера функционального спада?Геном метилирования может быть использован в качестве биомаркера и может быть очень точным при определении возраста человека, но очень мало известно о влиянии изменения этого метилирования.Приз Паоло Альто для гомеостатической мощности попытки повлиять на биомаркером старения в целях улучшения здоровья.Биомаркером вариабельность сердечного ритма.Менее переменная частота сердечных сокращений связана с резко повышенной смертности, по крайней мере, у пациентов с предыдущими инфарктов.Идея заключается в том, что если вы можете увеличить вариабельность сердечного ритма до юношеских уровней вы будете выполнять своего рода омоложения.Если вы можете сделать это, вы получите 500000 долларов.

Ловушки и ограничения

Перемещение между организмами

Есть много соображений при перемещении между организмами.Наиболее очевидным может быть доза препарата.Там нет никакого способа, чтобы точно рассчитать дозу от одного организма к другому.Особенно трудно при переводе с беспозвоночными моделей, таких как мухи или нематодами, у млекопитающих.При переходе от одного млекопитающего к другому, это немного легче.Там нет, конечно, никакой гарантии того, как будет метаболизируется препарат, но хорошее правило заключается в том, чтобы масштабировать дозы с площади поверхности животного [92].Масштабирование по массе выглядит очевидным, но тем быстрее метаболизм мелких животных компенсирует часть того, что им не хватает массы.Еще одно соображение, если препарат будет работать в новом организме.Мы пока не можем сказать наверняка, будет ли препарат связывается с определенной цели на основе ДНК или белка последовательности сходства между двумя животными.Он может связываться с мишенью, которая выглядит менее похожи по последовательности, но все еще имеет правильную форму.Многие препараты, однако, кажется, работают на совершенно разных организмов, весь путь от дрожжей до человека.

токсичность

Токсичность огромная часть того ,почему наркотики терпят неудачу.При некоторых заболеваниях, таких как рак, токсичность терпима.Но при лечении здоровых людей ,чтобы предотвратить старение, токсичность, вероятно ,не будет допускаться.Эти препараты ,вероятно ,должны быть очень безопасно.Это нормально ,чтобы иметь некоторую токсичность в исследованиях наживотных ,если вы все еще ​​увеличить продолжительность жизни.В людях однако, это совсемдругая история.Вы бы принять наркотик ,который увеличил свой ​​здоровой жизни на 50% ,но имел 5% шанс убить тебя сейчас?Некоторые могли бы хотеть, но это вряд ли будет получить утвержден.Некоторые соединения увеличивают продолжительность жизни на гормезиса.По существу ,они вызывают слабую токсичность для того ,чтобы организм ,чтобы нарастить свою оборону.Это ,в свою очередь ,приводит к более длительному сроку.Паракват одно такое соединение.Это токсин ,который может быть использован вкачестве гербицида.Это увеличивает производство свободных радикалов и увеличивает продолжительность жизни вC.Элеганспо повышающей регуляции стрессовых реакций [93].Эти типы соединений не могут быть хорошими кандидатами ,чтобы перейти в клинические испытания.Однако упражнение, которое считается вполне безопасным, производит положительные результаты и, скорее всего ,является примером гормезиса.Во время и после физической нагрузки большого количества активных форм кислорода образуются, сигнализации для ремонта и восстановления вы сильнее ,чем раньше.

Reliablity данных

Одной из основных проблем, связанных с исследованиями в целом является надежность данных.Много раз находка не повторяется, когда судить другой лаборатории.Это, как правило, не из-за мошенничества или что-нибудь, как гнусный, как это.Это в основном, что исследования трудно, и есть много способов обмануть себя.Один из способов легко обмануть себя, чтобы использовать слишком маленький размер выборки.Это довольно распространенное явление.Использование небольшого размера выборки при взгляде на продолжительность жизни увеличивает вероятность того, что долгоживущий или кратковременным население было выбрано не случайно.Как правило, около 100 животных должны дать около 80% вероятность обнаружения 10% разницы в продолжительности жизни.Определяя я имею в виду различие статистически значимым (если они действительно есть).Но не только большие размеры выборки и статистической значимости имеют важное значение.Большие эффекты, как правило, более воспроизводимыми, чем малые эффекты.То, что я хотел бы видеть большой эффект с большим размером выборки с хорошим статистически значимого результата.Всегда приятно видеть, если могут быть воспроизведены другими группами.Тем не менее, многие небольшие плохо спланированные исследования не равны один большой хорошо продуманные исследования.

Это всегда хорошо, чтобы смотреть на всю литературу по данному вопросу при определении, если что-то, скорее всего, чтобы быть правдой.Даже если конфликты данных между группами это не значит, одна группа не получила результаты, которые они сообщают, это означает, что эффект не является устойчивым к изменениям.Биология шумные и небольшие изменения в протоколе или случайности может сделать разницу.

Другой грех смотрит на слишком много параметров.Пространство вещей, которые могут быть разными между 2 группами лечения очень велика.Это может быть экспрессия различных генов, веса, движения, обмена веществ или агрегации белков.Список практически бесконечен.Если вы продолжать поиски вы обязательно найдете то, что отличается, просто случайно.Именно поэтому в ходе клинических испытаний вы вынуждены решить вашу первичной конечной точки заранее.Таким образом, вы заблокированы и не могут обмануть.Если вы найдете другие вещи, представляющие интерес, делая ваше клиническое испытание, то они могут быть представлены, но новое клиническое испытание необходимо будет сделать, если вы желаете, чтобы быть частью вашего указания.Этот тип исследования редко делается в доклинических исследованиях.Это, однако, попытка с помощью ИТП (мыши) и продолжительность жизни CITP (Worm продолжительности жизни) программ тестирования.Тестируемые соединения объявляются заранее и любой результат будет сообщен с продолжительностью жизни является первичной конечной точки.Это и тот факт, что он дублируется во всех 3-х различных центров, повышает доверие к этим данным.

Исследования человека, конечно, большой, но много источников ошибок может ползать в, так как люди не могут быть опробованы на том же образом животные могут.Много человеческих исследований являются эпидемиологическое.В этих исследованиях люди не случайным образом положить в группах, получающих лечение или нет.Таким образом, могут существовать и другие различия в группе, объясняет различие в результатах.

Есть много проблем впереди, но поле фармакологического вмешательства в процессе старения созрел много за последние годы.Оба диапазона здоровья и продолжительность жизни теперь может быть улучшена в различных видов и, возможно, человека, а также.То, что нам нужно еще несколько хороших кандидатов и четкая дорога вперед, переводя их на лечение для людей.Если мы можем получить эти процедуры в организме человека и понять, как они работают вместе для комплексного лечения основных причин старения, нет никакого сообщения, как далеко мы можем пойти.

Мы приглашаем Вас, чтобы сформировать некоммерческую организацию, работающую по тестированию различных комбинаций соединений.Мы считаем, что омолаживающие препараты должны быть разработаны с использованием открытого некоммерческий подход, не ограничивается защитой IP и доступной для всех.

И давайте познакомить вас с нашей//medium.com/@mariakonovalenko/longevity-cookbook-combinations-of-life-extending-drugs-d092feb64c46#.tj376ypjp" data-href="https://medium.com/@mariakonovalenko/longevity-cookbook-combinations-of-life-extending-drugs-d092feb64c46#.tj376ypjp" class="markup--anchor markup--p-anchor" style="color: inherit; text-decoration: none; -webkit-tap-highlight-color: rgba(0, 0, 0, 0.439216); background-image: linear-gradient(rgba(0, 0, 0, 0) 50%, rgba(0, 0, 0, 0.6) 50%); background-color: transparent; background-size: 2px 2px; background-position: 0px 22px; background-repeat: repeat-x;">долголетие комбинации лекарственных средств проекта.

Даниэль Эдгар и Михаил Батин, проиллюстрированной Ольга Посух

отказ

Это не предназначено в качестве руководства для здоровья и долголетия.Он предназначен, чтобы осветить некоторые из интересных находок в этой области.Мы не рекомендуем какой-либо из этих веществ.Вы должны проконсультироваться со своим врачом, прежде чем пытаться любой из этого.Не заказывайте эти вещества онлайн из непроверенных источников не существует никакого способа узнать, что вы получаете без существенного лабораторного анализа.Мы также не советуют брать несколько веществ в комбинации.Еще меньше известно о влиянии комбинаторных вмешательств.Мы надеемся, чтобы узнать, какие виды лечения являются эффективными и в будущем быть в состоянии сделать рекомендации.

Источники:

1. Newmaster, S.G., et al., DNA barcoding detects contamination and substitution in North American herbal products. BMC Med, 2013. 11: p. 222.

2. Harel, Z., et al., The frequency and characteristics of dietary supplement recalls in the United States. JAMA Intern Med, 2013. 173(10): p. 926–8.

3. Buffenstein, R., Negligible senescence in the longest living rodent, the naked mole-rat: insights from a successfully aging species. J Comp Physiol B, 2008. 178(4): p. 439–45.

4. Martinez, D.E., Mortality patterns suggest lack of senescence in hydra. Exp Gerontol, 1998. 33(3): p. 217–25.

5. Aging, N.I.o. 2016 [cited 2016 4 Jan]; Available from: https://www.nia.nih.gov/research/dab/interventions-testing-program-itp.

6. Hughes, J.P., et al., Principles of early drug discovery. Br J Pharmacol, 2011. 162(6): p. 1239–49.

7. Frantz, S., Drug discovery: playing dirty. Nature, 2005. 437(7061): p. 942–3.

8. Hopkins, A.L., Network pharmacology: the next paradigm in drug discovery. Nat Chem Biol, 2008. 4(11): p. 682–90.

9. DALYs, G.B.D., et al., Global, regional, and national disability-adjusted life years (DALYs) for 306 diseases and injuries and healthy life expectancy (HALE) for 188 countries, 1990–2013: quantifying the epidemiological transition. Lancet, 2015. 386(10009): p. 2145–91.

10. Russell, R.G., Bisphosphonates: from bench to bedside. Ann N Y Acad Sci, 2006. 1068: p. 367–401.

11. Francis, M.D. and D.J. Valent, Historical perspectives on the clinical development of bisphosphonates in the treatment of bone diseases. J Musculoskelet Neuronal Interact, 2007. 7(1): p. 2–8.

12. Lyles, K.W., et al., Zoledronic acid and clinical fractures and mortality after hip fracture. N Engl J Med, 2007. 357(18): p. 1799–809.

13. Center, J.R., et al., Osteoporosis medication and reduced mortality risk in elderly women and men. J Clin Endocrinol Metab, 2011. 96(4): p. 1006–14.

14. Misra, J., et al., Zoledronate Attenuates Accumulation of DNA Damage in Mesenchymal Stem Cells and Protects Their Function. Stem Cells, 2015.

15. Varela, I., et al., Combined treatment with statins and aminobisphosphonates extends longevity in a mouse model of human premature aging. Nat Med, 2008. 14(7): p. 767–72.

16. Kunz, J., et al., Target of rapamycin in yeast, TOR2, is an essential phosphatidylinositol kinase homolog required for G1 progression. Cell, 1993. 73(3): p. 585–96.

17. Brown, E.J., et al., A mammalian protein targeted by G1-arresting rapamycin-receptor complex. Nature, 1994. 369(6483): p. 756–8.

18. Jia, K., D. Chen, and D.L. Riddle, The TOR pathway interacts with the insulin signaling pathway to regulate C. elegans larval development, metabolism and life span. Development, 2004. 131(16): p. 3897–906.

19. Kapahi, P., et al., Regulation of lifespan in Drosophila by modulation of genes in the TOR signaling pathway. Curr Biol, 2004. 14(10): p. 885–90.

20. Powers, R.W., 3rd, et al., Extension of chronological life span in yeast by decreased TOR pathway signaling. Genes Dev, 2006. 20(2): p. 174–84.

21. Harrison, D.E., et al., Rapamycin fed late in life extends lifespan in genetically heterogeneous mice. Nature, 2009. 460(7253): p. 392–5.

22. Miller, R.A., et al., Rapamycin-mediated lifespan increase in mice is dose and sex dependent and metabolically distinct from dietary restriction. Aging Cell, 2014. 13(3): p. 468–77.

23. Johnson, S.C., et al., Dose-dependent effects of mTOR inhibition on weight and mitochondrial disease in mice. Front Genet, 2015. 6: p. 247.

24. Gruber, J., et al., Mitochondria-targeted antioxidants and metabolic modulators as pharmacological interventions to slow ageing. Biotechnol Adv, 2013. 31(5): p. 563–92.

25. Kelso, G.F., et al., Selective targeting of a redox-active ubiquinone to mitochondria within cells: antioxidant and antiapoptotic properties. J Biol Chem, 2001. 276(7): p. 4588–96.

26. Skulachev, V.P., et al., An attempt to prevent senescence: a mitochondrial approach. Biochim Biophys Acta, 2009. 1787(5): p. 437–61.

27. Skulachev, V.P., Cationic antioxidants as a powerful tool against mitochondrial oxidative stress. Biochem Biophys Res Commun, 2013. 441(2): p. 275–9.

28. Gane, E.J., et al., The mitochondria-targeted anti-oxidant mitoquinone decreases liver damage in a phase II study of hepatitis C patients. Liver Int, 2010. 30(7): p. 1019–26.

29. CJ Bailey, C.D., Metformin: its botanical background. Pract Diab Int. 21: p. 115–117.

30. King, P., I. Peacock, and R. Donnelly, The UK prospective diabetes study (UKPDS): clinical and therapeutic implications for type 2 diabetes. Br J Clin Pharmacol, 1999. 48(5): p. 643–8.

31. Bannister, C.A., et al., Can people with type 2 diabetes live longer than those without? A comparison of mortality in people initiated with metformin or sulphonylurea monotherapy and matched, non-diabetic controls. Diabetes Obes Metab, 2014. 16(11): p. 1165–73.

32. Anisimov, V.N., et al., Metformin slows down aging and extends life span of female SHR mice. Cell Cycle, 2008. 7(17): p. 2769–73.

33. Martin-Montalvo, A., et al., Metformin improves healthspan and lifespan in mice. Nat Commun, 2013. 4: p. 2192.

34. Viollet, B., et al., Cellular and molecular mechanisms of metformin: an overview. Clin Sci (Lond), 2012. 122(6): p. 253–70.

35. Miner, J. and A. Hoffhines, The discovery of aspirin’s antithrombotic effects. Tex Heart Inst J, 2007. 34(2): p. 179–86.

36. Rothwell, P.M., et al., Effect of daily aspirin on long-term risk of death due to cancer: analysis of individual patient data from randomised trials. Lancet, 2011. 377(9759): p. 31–41.

37. Cuzick, J., et al., Estimates of benefits and harms of prophylactic use of aspirin in the general population. Ann Oncol, 2015. 26(1): p. 47–57.

38. Rees, K., et al., Non-steroidal anti-inflammatory drugs as disease-modifying agents for Parkinson’s disease: evidence from observational studies. Cochrane Database Syst Rev, 2011(11): p. CD008454.

39. Strong, R., et al., Nordihydroguaiaretic acid and aspirin increase lifespan of genetically heterogeneous male mice. Aging Cell, 2008. 7(5): p. 641–50.

40. Vlad, S.C., et al., Protective effects of NSAIDs on the development of Alzheimer disease. Neurology, 2008. 70(19): p. 1672–7.

41. Gao, X., et al., Use of ibuprofen and risk of Parkinson disease. Neurology, 2011. 76(10): p. 863–9.

42. He, C., et al., Enhanced longevity by ibuprofen, conserved in multiple species, occurs in yeast through inhibition of tryptophan import. PLoS Genet, 2014. 10(12): p. e1004860.

43. DiNicolantonio, J.J., J. Bhutani, and J.H. O’Keefe, Acarbose: safe and effective for lowering postprandial hyperglycaemia and improving cardiovascular outcomes. Open Heart, 2015. 2(1): p. e000327.

44. Harrison, D.E., et al., Acarbose, 17-alpha-estradiol, and nordihydroguaiaretic acid extend mouse lifespan preferentially in males. Aging Cell, 2014. 13(2): p. 273–82.

45. Dykens, J.A., W.H. Moos, and N. Howell, Development of 17alpha-estradiol as a neuroprotective therapeutic agent: rationale and results from a phase I clinical study. Ann N Y Acad Sci, 2005. 1052: p. 116–35.

46. Richie, J.P., Jr., B.J. Mills, and C.A. Lang, Dietary nordihydroguaiaretic acid increases the life span of the mosquito. Proc Soc Exp Biol Med, 1986. 183(1): p. 81–5.

47. Miquel, J., J. Fleming, and A.C. Economos, Antioxidants, metabolic rate and aging in Drosophila. Arch Gerontol Geriatr, 1982. 1(2): p. 159–65.

48. Spindler, S.R., et al., Nordihydroguaiaretic Acid Extends the Lifespan of Drosophila and Mice, Increases Mortality-Related Tumors and Hemorrhagic Diathesis, and Alters Energy Homeostasis in Mice. J Gerontol A Biol Sci Med Sci, 2015. 70(12): p. 1479–89.

49. Arteaga, S., A. Andrade-Cetto, and R. Cardenas, Larrea tridentata (Creosote bush), an abundant plant of Mexican and US-American deserts and its metabolite nordihydroguaiaretic acid. J Ethnopharmacol, 2005. 98(3): p. 231–9.

50. Tissenbaum, H.A. and L. Guarente, Increased dosage of a sir-2 gene extends lifespan in Caenorhabditis elegans. Nature, 2001. 410(6825): p. 227–30.

51. Howitz, K.T., et al., Small molecule activators of sirtuins extend Saccharomyces cerevisiae lifespan. Nature, 2003. 425(6954): p. 191–6.

52. Wood, J.G., et al., Sirtuin activators mimic caloric restriction and delay ageing in metazoans. Nature, 2004. 430(7000): p. 686–9.

53. Valenzano, D.R., et al., Resveratrol prolongs lifespan and retards the onset of age-related markers in a short-lived vertebrate. Curr Biol, 2006. 16(3): p. 296–300.

54. Baur, J.A., et al., Resveratrol improves health and survival of mice on a high-calorie diet. Nature, 2006. 444(7117): p. 337–42.

55. Miller, R.A., et al., Rapamycin, but not resveratrol or simvastatin, extends life span of genetically heterogeneous mice. J Gerontol A Biol Sci Med Sci, 2011. 66(2): p. 191–201.

56. Mitchell, S.J., et al., The SIRT1 activator SRT1720 extends lifespan and improves health of mice fed a standard diet. Cell Rep, 2014. 6(5): p. 836–43.

57. Dang, W., The controversial world of sirtuins. Drug Discov Today Technol, 2014. 12: p. e9-e17.

58. Park, S.J., et al., Resveratrol ameliorates aging-related metabolic phenotypes by inhibiting cAMP phosphodiesterases. Cell, 2012. 148(3): p. 421–33.

59. Tome-Carneiro, J., et al., Resveratrol and clinical trials: the crossroad from in vitro studies to human evidence. Curr Pharm Des, 2013. 19(34): p. 6064–93.

60. Turner, R.S., et al., A randomized, double-blind, placebo-controlled trial of resveratrol for Alzheimer disease. Neurology, 2015.

61. Engelen, L., C.D. Stehouwer, and C.G. Schalkwijk, Current therapeutic interventions in the glycation pathway: evidence from clinical studies. Diabetes Obes Metab, 2013. 15(8): p. 677–89.

62. Zieman, S.J., et al., Advanced glycation endproduct crosslink breaker (alagebrium) improves endothelial function in patients with isolated systolic hypertension. J Hypertens, 2007. 25(3): p. 577–83.

63. Little, W.C., et al., The effect of alagebrium chloride (ALT-711), a novel glucose cross-link breaker, in the treatment of elderly patients with diastolic heart failure. J Card Fail, 2005. 11(3): p. 191–5.

64. Hartog, J.W., et al., Effects of alagebrium, an advanced glycation endproduct breaker, on exercise tolerance and cardiac function in patients with chronic heart failure. Eur J Heart Fail, 2011. 13(8): p. 899–908.

65. Schrauzer, G.N., Lithium: occurrence, dietary intakes, nutritional essentiality. J Am Coll Nutr, 2002. 21(1): p. 14–21.

66. Shorter, E., The history of lithium therapy. Bipolar Disord, 2009. 11 Suppl 2: p. 4–9.

67. Shine, B., et al., Long-term effects of lithium on renal, thyroid, and parathyroid function: a retrospective analysis of laboratory data. Lancet, 2015. 386(9992): p. 461–8.

68. Chiu, C.T., et al., Therapeutic potential of mood stabilizers lithium and valproic acid: beyond bipolar disorder. Pharmacol Rev, 2013. 65(1): p. 105–42.

69. Forlenza, O.V., et al., Does lithium prevent Alzheimer’s disease? Drugs Aging, 2012. 29(5): p. 335–42.

70. Martinsson, L., et al., Long-term lithium treatment in bipolar disorder is associated with longer leukocyte telomeres. Transl Psychiatry, 2013. 3: p. e261.

71. McColl, G., et al., Pharmacogenetic analysis of lithium-induced delayed aging in Caenorhabditis elegans. J Biol Chem, 2008. 283(1): p. 350–7.

72. Ohgami, H., et al., Lithium levels in drinking water and risk of suicide. Br J Psychiatry, 2009. 194(5): p. 464–5; discussion 446.

73. Zarse, K., et al., Low-dose lithium uptake promotes longevity in humans and metazoans. Eur J Nutr, 2011. 50(5): p. 387–9.

74. Bell, G.A., et al., Use of glucosamine and chondroitin in relation to mortality. Eur J Epidemiol, 2012. 27(8): p. 593–603.

75. Weimer, S., et al., D-Glucosamine supplementation extends life span of nematodes and of ageing mice. Nat Commun, 2014. 5: p. 3563.

76. Ali, S.S., J.I. Hardt, and L.L. Dugan, SOD activity of carboxyfullerenes predicts their neuroprotective efficacy: a structure-activity study. Nanomedicine, 2008. 4(4): p. 283–94.

77. Quick, K.L., et al., A carboxyfullerene SOD mimetic improves cognition and extends the lifespan of mice. Neurobiol Aging, 2008. 29(1): p. 117–28.

78. Dugan, L.L., et al., Carboxyfullerene neuroprotection postinjury in Parkinsonian nonhuman primates. Ann Neurol, 2014. 76(3): p. 393–402.

79. Baati, T., et al., The prolongation of the lifespan of rats by repeated oral administration of [60]fullerene. Biomaterials, 2012. 33(19): p. 4936–46.

80. Tomas-Loba, A., et al., Telomerase reverse transcriptase delays aging in cancer-resistant mice. Cell, 2008. 135(4): p. 609–22.

81. Bernardes de Jesus, B., et al., Telomerase gene therapy in adult and old mice delays aging and increases longevity without increasing cancer. EMBO Mol Med, 2012. 4(8): p. 691–704.

82. Palmisano, L. and S. Vella, A brief history of antiretroviral therapy of HIV infection: success and challenges. Ann Ist Super Sanita, 2011. 47(1): p. 44–8.

83. Evason, K., et al., Valproic acid extends Caenorhabditis elegans lifespan. Aging Cell, 2008. 7(3): p. 305–17.

84. Chen, D., et al., Germline signaling mediates the synergistically prolonged longevity produced by double mutations in daf-2 and rsks-1 in C. elegans. Cell Rep, 2013. 5(6): p. 1600–10.

85. Zhu, Y., et al., The Achilles’ heel of senescent cells: from transcriptome to senolytic drugs. Aging Cell, 2015. 14(4): p. 644–58.

86. Laberge, R.M., et al., MTOR regulates the pro-tumorigenic senescence-associated secretory phenotype by promoting IL1A translation. Nat Cell Biol, 2015. 17(8): p. 1049–61.

87. Zhao, P., et al., Evening versus morning dosing regimen drug therapy for hypertension. Cochrane Database Syst Rev, 2011(10): p. CD004184.

88. Pierpaoli, W. and W. Regelson, Pineal control of aging: effect of melatonin and pineal grafting on aging mice. Proc Natl Acad Sci U S A, 1994. 91(2): p. 787–91.

89. Levine, M.E., et al., Low protein intake is associated with a major reduction in IGF-1, cancer, and overall mortality in the 65 and younger but not older population. Cell Metab, 2014. 19(3): p. 407–17.

90. Cannata, D., et al., The GH/IGF-1 axis in growth and development: new insights derived from animal models. Adv Pediatr, 2010. 57(1): p. 331–51.

91. Guevara-Aguirre, J., et al., Growth hormone receptor deficiency is associated with a major reduction in pro-aging signaling, cancer, and diabetes in humans. Sci Transl Med, 2011. 3(70): p. 70ra13.

92. Reagan-Shaw, S., M. Nihal, and N. Ahmad, Dose translation from animal to human studies revisited. FASEB J, 2008. 22(3): p. 659–61.

93. Lee, S.J., A.B. Hwang, and C. Kenyon, Inhibition of respiration extends C. elegans life span via reactive oxygen species that increase HIF-1 activity. Curr Biol, 2010. 20(23): p. 2131–6.