Прорыв в омоложении

Если вы избегаете громких заявлений и в течении длительного времени соблюдаете дисциплину недосказывания посреди яркого неонового мира, то возможно вы получите чуточку доверия, когда сделаете необычное объявление. Никто не имеет права на эту любезность дважды. Если то, о чем вы раструбили не оправдалось, ваши читатели будут иметь полное право игнорировать все, что вы скажете впоследствии.

Поехали.

Я полагаю, что у млекопитающего было достигнуто значительное омоложение, благодаря относительно мягкому вмешательству, которое демонстрирует перспективу возможного переноса на людей. Я собираюсь поставить на это свою репутацию.

De Aging кадр из мультфильма "Maddy Ballard"

Среди стремящихся достичь цели существенного общесистемного омоложения Гарольд Катчер - это темная лошадка. Он имеет правильные академические полномочия и солидную историю исследований. На самом деле, в ранние годы он был частью команды, которая открыла ген рака молочной железы, brca1. Я попросил Гарольда сделать биографический очерк и распечатал его во врезке в конце этой публикации.

Но у Катчера нет исследовательских грантов, университетских лабораторий или венчурного финансирования, нет команды аспирантов, перерывающих базы данных и проверяющих химикаты в подсобном помещении.

Однако кое-что у Катчера есть, а именно - правильная теория. Большая часть исследований в области старения (и практически всех венчурных стартапов) направлена на борьбу со старением на клеточном уровне. Их парадигма заключается в том, что старение - это накопление молекулярных повреждений, и они считают целью своей работы разработку соответствующих механизмов восстановления.

Правда, как это понимает Катчер, заключается в том, что в значительной степени старение координируется в масштабе всей системы через сигнальные молекулы в крови. Именно наш общий взгляд на этот предмет и свел нас с Катчером более десяти лет назад. Катчер кратко описывает свое прозрение 2009 года ниже. Это было источником его эссе 2013 года (потребовалось несколько лет, чтобы опубликовать его) о важности экспериментов по парабиозу для будущего науки о старении.

Конечно, Катчер был не единственным, кто подозревал о силе сигнальных молекул в крови для перепрограммирования тканей в более молодое состояние по всему телу. Проблема в том, что в плазме крови присутствуют тысячи составляющих, представленных в крошечных концентрациях, но передающих сообщения, которые клетки читают. Какие из них ответственны за старение? Небольшое количество лабораторий, включая Conboys в Беркли, Amy Wager в Гарварде и Tony Wyss-Coray в Stanford, искали ответ в течение более десяти лет.

Катчер смог угадать, интуитивно ухватить или экспериментально определить ответ на этот вопрос. Получив начальное финансирование от Акшая Сангхави, он создал лабораторию в Мумбае два года назад и попытался омолодить старых лабораторных крыс, используя фракцию, извлеченную из крови молодых крыс. Первый раунд экспериментов был обнадеживающим, опубликованным здесь год назад. Он получил следующий раунд финансирования от читателя этого блога, и у него было достаточно крыс, чтобы экспериментально титровать дозировки и посмотреть, можно ли успешно пролечить повторно обработанных крыс, которые в течение времени снова состарились.

В этой истории есть недосказанность, ожидающая разрешения вопроса о правах интеллектуальной собственности. Катчер и Сангви не подали заявки на патенты и еще не нашли подходящего партнера для финансирования испытаний на людях. Они не раскрыли каких-либо деталей терапии, кроме того факта, что она проводится в четырех внутривенных дозах и эти дозы получены из фракции плазмы крови. Катчер считает, что соответствующие молекулы не будут сложны в изготовлении, поэтому, когда продукт в конечном итоге будет коммерциализирован, его не потребуется извлекать из крови живых субъектов, грызунов или человека.

Мы все еще ждем кривых долголетия этих обработанных крыс. На сегодняшний день наилучшая из доступных суррогатных мер возраста - часы метилирования, разработанные Стивом Хорватом в Калифорнийском университете в Лос-Анджелесе , а также и другими учеными. Важно отметить, что Катчер нашел в Хорвате союзника, который не просто проверял его омоложенных крыс, но и провел необходимый статистический анализ, чтобы разработать набор из шести часов метилирования, предназначенных для крыс. Пять часов оптимизированы для разных тканей, и одни откалиброваны как межвидовые, так что он могут измерять как человеческий возраст , так и соответствующий возраст в «крысиных годах» (около 1/40 человеческого года). Двухвидовые часы были значительным новшеством, первым мостом для перевода результатов из животной модели в их вероятный эквивалент у людей.

В статье, опубликованной в BioRxiv в пятницу, Катчер и Хорват сообщают результаты измерений метилирования у омоложенных крыс. «Важно отметить, что лечение плазмой старых крыс [109 недель] уменьшило эпигенетический возраст крови, печени и сердца в значительной степени, до уровней, сопоставимых с молодыми крысами [30 недель]…. По версии эпигенетических часов, среднее омоложение по четырем тканям составило 54,2%. Другими словами, лечение более чем вдвое уменьшило эпигенетический возраст».

прорыв в омоложении Показание межвидовых часов относительного возраста человек-крыса, определяемая как возраст / максимальная продолжительность жизни вида.

Помимо часов метилирования, в статье представлены свидетельства омоложения по многим другим показателям. Например:

IL-6, маркер воспаления, был восстановлен до низкого уровня молодости
Глутатион (GSH), супероксиддисмутаза (SOD) и другие антиоксиданты были восстановлены до более высокого уровня молодости
В тестах на когнитивную функцию (лабиринт Барнса) обработанные крысы показывали лучший результат, чем старые крысы, но не такой хороший, как молодые крысы.
Триглицериды крови были доведены до юношеского уровня
Холестерин ЛПВП вырос до уровня молодости
Уровень глюкозы в крови упал до уровня молодости

Главный вопрос в экспериментах по омоложению плазмы крови заключался в том, как часто должно проводиться лечение. Многие компоненты плазмы крови являются недолговечными, выделяются в кровь и всасываются непрерывно в течение дня. Хорошая новость по результатам Катчера заключается в том, что для омоложения необходимы только четыре укола.

Второй вопрос, который решают эти эксперименты, заключается в том, требует ли омоложение как добавление, так и удаление молекулярных частиц из плазмы крови. Например, провоспалительные цитокины обнаруживаются в старой крови на гораздо более высоком уровне. Ирина и Майк Конбой, люди, которых я считаю наиболее авторитетными в этой области, говорят, что удаление плохих компонентов из крови, вероятно, важнее, чем восстановление юношеских уровней полезных сигналов. Они были аспирантами в Стэнфорде 15 лет назад, когда началась современная волна науки о парабиозе, и с тех пор постоянно занимались этим вопросом. Эксперименты Катчера достигли своих результатов только путем добавления компонентов крови, а не путем удаления или даже нейтрализации других. Это говорит о том, что он нашел необходимую формулу для перепрограммирования эпигенетики, чтобы в результате возникли более низкие уровни плохих компонентов. Но еще неизвестно, нельзя ли получить даже еще лучшие результаты, если удалить некоторые компоненты плазмы.

Вопрос, который остается нерешенным, касается местоположения и механизма часов старения. Я не определился за эти годы между двумя моделями:

Есть центральные часы старения, возможно, в гипоталамусе, которые сохраняют свое время и передают сигналы по всему телу, которые координируют состояние метилирования различных тканей.
Информация об эпигенетическом возрасте рассредоточена по всему телу, и часы организма представляют собой петлю обратной связи, которая постоянно обновляет возраст метилирования локально в ответ на сигналы, полученные о возрасте метилирования во всем организме.

В данных есть предположение, что гипоталамус может быть труднее омолодить, чем другие ткани. Играет ли он более важную роль, чем другие ткани, в координации возраста всего организма? Хорват (из личного общения) советует с осторожностью делать выводы, пока измерения не подтвердятся и не будет проведено больше экспериментов.

Подведем итог

Эти результаты объединяют три направления, которые завоевали доверие за последнее десятилетие. Взаимно подкрепляя друг друга, эти три дают такой результат, который ни одна из них не может предложить по отдельности.

Основной причиной старения является эпигенетическая прогрессия = изменения в экспрессии генов в течение жизни.
Паттерны метилирования в ядерной ДНК являются не просто маркером старения, но и его основным источником. Таким образом, старение можно обратить путем перепрограммирования метилирования ДНК.
Информация о возрастном состоянии организма передается по всей системе через сигнальные молекулы в крови. Локально ткани реагируют на эти сигналы и принимают молодой или старый клеточный фенотип, согласно этим указаниям.

ПОЛНАЯ ВЕРСИЯ ОПИСАНИЯ ДАННОГО ИССЛЕДОВАНИЯ, ПЕРЕВЕДЕННОГО НА РУССКИЙ ЯЗЫК НАХОДИТСЯ ЗДЕСЬ:

Обращение возраста: измерение эпигенетического возраста двух разных видов с помощью одних часов

Гарольд Катчер, Биографический очерк

Итак, вы можете считать меня поздним расцветом. Хотя у меня есть тысячи ссылок в литературе, с публикациями, начиная от открытия человеческого «гена рака молочной железы» до структуры белка, бактериологии, биотехнологии, биоинформатики и биохимии, в моей работе не было никакого центра или направления, как у меня было отказался от своей личной цели - решить проблему старения, когда узнал, что причиной этого является «износ». И все же в 1985 году, когда я был в Калифорнии, работая с Майклом Уотерманом и Темплом Смитом (отцами биоинформатики), я столкнулся с чем-то необъяснимым: я оказался в отделении интенсивной терапии, со вставленной в мою трахею трубкой, и со знанием того, что я возможно не буду жить. А потом мне приснился сон: мне снилось, что каким-то образом в далеком будущем (и в другом мире) меня чествуют за то, что я «принес человечеству бессмертие». Ясно, что я пережил этот инцидент (начался он с заболевшего зуба). Я прожил прекрасную жизнь - стал программистом (что мне очень нравилось), оставил это занятие ради азиатского отделения Мэрилендского университета, стал профессором, а затем академическим директором по наукам в Токио, Япония. К тому времени, когда я покинул Японию в 2004 году (моя дочь Саша была ученицей четвертого класса (yonensei) в японской школьной системе), я преподавал для Мэрилендского университета онлайн - несколько отошел от дел и предвкушал, что буду писать компьютерные программы ради развлечения и заработка. И все же я никогда не забывал этот сон. Это было явно невозможно; У меня не было лаборатории - и действительно, не было никакого способа починить все поврежденные клетки - это было бы все равно, что подметать океан. А затем, в 2009 году, я прочитал старую статью 2005 года, статью Конбоев (Майкл и Ирина), Тома Рандо и других, из лаборатории Ирва Вейсмана, которая полностью изменила мою жизнь; это показало мне, что все, что я понимал о старении, было неверно - что старение происходило на уровне организма, а не на клеточном уровне и могло быть обращено вспять. Что ж, остальная часть истории посвящена настойчивости и благословенному вмешательству Акшая Сангви, который также увидел, что есть другой путь, и обеспечил структурную, денежную и эмоциональную поддержку (и некоторые хорошие идеи), которые заставили меня начать новую карьеру в 72 года в Мумбаи, Индия. Я чувствую себя на двадцать лет моложе, чем три года назад. Думаю, это еще один намек на старение. «Пророческий» сон? Такое в истории случается не в первый раз - примите это как точку отсчета.

Опубликовано: 11.05.2020

Перевод: Ник Сестрин

12 мая 2020