Точка отсчёта жизни
и старения организма

Вадим Николаевич Гладышев

Опубликовано: 23 сентября 2020 г. DOI: https://doi.org/10.1016/j.molmed.2020.08.012

Основные моменты

Превращение соматических клеток в индуцированные плюрипотентные стволовые клетки и сброс возраста зародышевой линии с каждым поколением представляют собою два примера омоложения.

Мы предлагаем модель «точки отсчета», среднего эмбрионального состояния, характеризующегося самым низким биологическим возрастом, в котором начинается как жизнь организма, так и старение.

Мы предполагаем, что период зигота – нулевой уровень связан с омоложением, при котором биологический возраст уменьшается, теломеры удлиняются и молекулярные повреждения устраняются.

Начало старения и жизни организма может быть соотнесено с филотипическим периодом эволюционной модели песочных часов.

Клетки могут развиваться естественным образом либо могут быть вынуждены перейти в состояние с радикально более низким биологическим возрастом, то есть омолодиться. Примерами являются превращение соматических клеток в индуцированные плюрипотентные стволовые клетки и омоложение зародышевой линии с каждым поколением. Мы полагаем, что эти процессы сходятся к одной и той же «точке отсчета» (Ground Zero), эмбриональному состоянию, характеризующемуся наименьшим биологическим возрастом, когда начинается как жизнь организма, так и старение. Это также может быть связано с филотипическим состоянием. Модель точки отсчета проясняет взаимосвязи между старением, развитием, омоложением и де-дифференциацией, которые отчетливо видны на протяжении всей жизни. Продлевая фазу омоложения во время раннего эмбриогенеза и редактируя геном, можно достичь биологического возраста  Ground Zero, или ниже, чем это получается естественным путем.

Наступление омоложения

Недавно стало ясно, что клетки можно омолаживать; то есть, они могут естественным образом, или вынужденно в ходе эксперимента, перейти в состояния, характеризующиеся более низким биологическим возрастом, чем их исходные состояния [1, 2]. Это понимание может изменить то, что мы знаем о процессе старения и самой жизни. Известно, что старение податливо, потому что его долгосрочное течение можно регулировать с помощью многочисленных генетических и экологических вмешательств, которые могут замедлять или ускорять процесс старения. Кроме того, в различных исследованиях была установлена ​​регуляция биологического возраста организма с помощью метаболических манипуляций, удаления стареющих клеток, иммунных вмешательств и других подходов (т.е. Путем применения стратегий, нацеленных на системы, которые глобально влияют на состояние организма) [1] (Рис 1). Тем не менее, все эти подходы замедляют старение или влияют на биологический возраст тестируемых систем органов (например, по оценке признаков старения [3] или биомаркеров [4]) лишь незначительно, и их влияние на другие системы органов обычно не оценивается. Более того, для большинства этих подходов долгосрочное влияние на продолжительность здоровья (см. Глоссарий) и продолжительность жизни остается неизвестным. Таким образом, хотя эти подходы чрезвычайно важны и могут несколько снизить биологический возраст, они могут представлять лишь фрагментарные или частичные стратегии омоложения.

Рис. 1. Частичное и полное омоложение

В преклонном возрасте старение связано с несколькими признаками (показаны семью кружками), на которые могут быть нацелены определенные меры вмешательства (показаны рядом с каждым кружком), тем самым немного снижая биологический возраст организма. Однако, поскольку эти подходы влияют только на некоторые пути, клетки или системы органов, не затрагивая другие, они могут привести только к фрагментарному или частичному омоложению. Напротив, полное омоложение (показано большим кругом в середине рисунка) должно сбрасывать возраст всех клеток и систем, так что организм становится практически неотличим от того же организма в гораздо более молодом состоянии. Аббревиатура: mTOR, мишень рапамицина у млекопитающих.

С другой стороны, полное омоложение может быть определено путем исчерпывающей перезагрузки каждой возрастной особенности клетки или организма, так что они становятся практически неотличимыми от таковых у более молодых клеток или организмов. Этот сброс возраста представляет собой переход, который концептуально (но не обязательно механистически) противоположен процессу старения и не ограничивается обращением одного или нескольких параметров (например, активности белка, уровня метаболитов или экспрессии генов) или признаков старения (например, повреждение ДНК, эпигенетические изменения, истощение теломер, агрегация белков или накопление аберрантных митохондрий). Если параметр, молекула или состояние клетки изменяются с возрастом, это изменение может привести к множеству возможных эффектов: (i) повреждающему, когда изменение приводит к побочным продуктам метаболизма, мутации или посттрансляционной модификации, которая изменяет функцию белка; (ii) защитному, когда изменение приводит к усиленному проявлению компонентов системы стресс-реакции, таких как восстановление повреждений; или (iii) нейтральному, если изменение не имеет функциональных последствий [5]. Таким образом, сложно сделать вывод о функциональных последствиях возрастных изменений только на основании того факта, что они происходят. С другой стороны, полное омоложение - это биологический процесс обращения времени вспять, который включает в себя сброс всех возрастных изменений. Омоложение - это также процесс, который отличает живые организмы от неодушевленных предметов; например, механические системы, такие как автомобили и гаджеты, необратимо стареют, тогда как жизнь постоянно обновляется с каждым поколением.

Здесь мы предлагаем базовую модель старения. Сначала мы строим модель, которая основана в основном на данных in vitro применительно к старению и омоложению организма, а затем на этом фоне обсуждаем взаимосвязь между развитием, старением и омоложением. Далее мы рассмотрим происхождение этого базового уровня и его связь с другими эмбриональными моделями и, наконец, обсудим стратегии омоложения для сброса состояния до базового уровня или ниже.

Старение и омоложение зародышевой линии и соматических клеток

Часто обсуждается, что, поскольку клетки зародышевой линии бессмертны, они не стареют [6, 7]; это понятие восходит к 19 веку, когда Август Вейсманн предложил разделить нестареющую зародышевую линию и стареющую сому. Однако во время зачатия соответствующая зародышевая линия человека обычно поддерживалась в метаболически активном состоянии в течение двух или более десятилетий и должна была накапливать повреждения, такие как побочные продукты метаболизма, эпимутации и модифицированные незаменимые белки. Другими словами, он стал биологически старше своего более раннего, эмбрионального состояния. Хотя ожидается, что биологический возраст зародышевой линии на момент зачатия будет намного моложе, чем у соматических тканей того же организма, и несмотря на то, что некоторые накопленные повреждения могут быть устранены определенными молекулярными системами, омоложение в презиготном состоянии может быть только частичным. потому что при отсутствии деления клеток (как в ооците) форм повреждений всегда больше, чем средств защиты от них [8]. Кроме того, хотя одни половые клетки могут накапливать больше повреждений, чем другие, и, следовательно, могут приводить к ранней смертности и аномалиям у потомства (это повреждение также будет увеличиваться с возрастом хозяина), все половые клетки неизбежно накапливают некоторые повреждения. Таким образом, чтобы новая жизнь началась в том же молодом состоянии, что и в предыдущем поколении, зигота должна каким-то образом устранить это повреждение и уменьшить свой биологический возраст до уровня зародышевой линии предыдущего поколения. Другими словами, похоже, что зародышевые линии стареют во время развития и взрослой жизни, а затем омолаживаются у потомства после зачатия.

Полное омоложение, описанное выше (т.е. переход от состояния, характеризующегося более высоким биологическим возрастом, к состоянию с более низким биологическим возрастом), не ограничивается ранним эмбриогенезом. Революционное открытие Такахаши и Яманаки индуцированных плюрипотентных стволовых клеток (ИПСК) [9] ясно дает понять, что соматические клетки также могут быть омоложены. Превращение соматических клеток в ИПСК, которое соответствует состоянию эмбриональных стволовых (ЭС) клеток, сопровождается возрастающей клеточной гетерогенностью, когда многие клетки в популяции приобретают различные клеточные состояния, а некоторые становятся омоложенными [6]. Механистические детали соматического омоложения до конца не ясны; например, неизвестно, как устраняются повреждения в ходе этого процесса, является ли это постепенным и скоординированным процессом и устраняются ли различные формы повреждений в соответствии с их собственными временными траекториями.

Модель точки отсчета (Ground Zero) жизни организма

По традиции возраст человека исчисляется со дня его рождения. Но когда начинается его старение? Чтобы рассмотреть этот вопрос, нужно задать другой вопрос: когда начинается жизнь организма? Есть несколько общих ответов: зачатие, первая нервная активность, первое сердцебиение, первое дыхание или просто рождение. Однако начало организменной (в отличие от клеточной) жизни при зачатии противоречит наблюдениям, что ранний эмбрион (i) может естественным или экспериментальным путем разделяться, производя два (т.е. близнецы) или более организма [10]; (ii) может объединяться с другими эмбрионами того же вида [11] и даже с ES-клетками / ИПСК других видов [12], создавая химерные организмы; (iii) изначально полагается на продукты материнских генов, а не на свои собственные [13]; (iv) постепенно удлиняет теломеры (от первых делений до бластоцисты посредством механизма, основанного на рекомбинации, а затем с использованием теломеразы) [14]; (v) постепенно удаляет эпигенетические метки [15]; (vi) уменьшает структурную энтропию [16]; (vii) постепенно инактивирует хромосому X и развивает предрасположенную экспрессию отцовских / материальных моноаллельных генов [17]; (viii) не может отличить себя от чужого (его приобретенная иммунная система формируется позже) [18]; и (ix) может стать другим существом, обменивая свой генетический материал посредством переноса ядра соматической клетки. Вместе это предполагает постепенное омоложение во время раннего эмбриогенеза, в отличие от старения новообразованного организма, начинающегося с зиготы или раннего дробления. Однако в какой-то момент во время развития этот процесс омоложения обращается вспять, когда теломеры снова начинают укорачиваться, устанавливается самораспознавание (иммунологическое), начинает увеличиваться биологический возраст и так далее [13., 14., 15., 16, 17., 18.]. Неясно, все эти изменения во время раннего эмбриогенеза и их последующее обращение ближе к середине эмбриогенеза происходят ли одновременно, постепенно или волнообразно, или каждое следует своей собственной временной траектории, потому что измерения с высоким разрешением в настоящее время отсутствуют для многих из них. Однако направление изменений уже ясно из текущих данных.

Все это приводит к модели, в которой ранние эмбрионы постепенно омолаживаются, например, за счет удлинения их теломер, удаления эпигенетических меток, устранения и уменьшения молекулярных повреждений, и это продолжается до определенного момента на раннем этапе развития. Зачатие представляет собой отправную точку этого процесса, кульминацией которого является состояние минимального биологического возраста, эпицентра жизнедеятельности и старения организма (рис. 2). Фактически, период от зачатия до этого этапа можно рассматривать как подготовительный этап, связанный с устранением повреждений и омоложением для последующего развития организма. Это говорит о том, что жизнь организма начинается после этого подготовительного этапа и связана с формированием плана тела, иммунной системы, нервной активности и т.д.. Что касается начала жизни, данная аргументация четко отличает зачатие (начало клеточной жизни) от точки отсчета (начало жизни организма).

Рис 2 Модель точки отсчета (Ground Zero) жизни организма и старения

(A) Молекулярные особенности, связанные со старением, имеют U-образную форму. Во время раннего эмбриогенеза теломеры удлиняются, а энтропия уменьшается, что предполагает переход от более старого состояния к более молодому, но после точки перегиба, определенной как нулевое состояние (или период), их траектории меняются на противоположные. Фактические изменения функций, связанных со старением во время развития, могут быть более сложными (например, могут быть асинхронными или волнообразными). (B) Основное состояние как начало жизни и старения организма. Биологический возраст организма снижается в раннем эмбриогенезе и увеличивается, начиная с середины эмбриогенеза. Нулевое значение соответствует самому низкому биологическому возрасту организма. В этой модели зигота определяет начало клеточной жизни, а нулевой уровень представляет собой начало жизни организма. (C) Начало старения в середине эмбриогенеза предполагает подходы к достижению более низкого биологического возраста, чем это возможно естественным образом. В модели нулевого уровня период от зиготы до нулевого уровня представляет собой омоложение, а старение начинается с нуля. Продление или усиление периода омоложения (а также снижение нагрузки повреждающих мутаций) может привести к более низкому биологическому возрасту (зеленый), чем естественный (фиолетовый) в эпицентре деятельности, и, следовательно, к снижению биологического возраста на протяжении всей жизни, что приводит к увеличению продолжительности жизни (lifespan) и улучшению качества жизни (healthspan).

Одно очевидное исключение из этого принципа (омоложение на раннем этапе эмбриогенеза до определенного момента во время развития) - это геном организма. В отличие от постепенного приобретения более молодых черт во время раннего эмбриогенеза, геном формируется при зачатии и не может быть омоложен (т.е. мутации необратимы). Вместо этого геном «омолаживается» на уровне видов; то есть зародышевые линии приобретают мутации в течение жизни организма, но после зачатия наиболее вредные генотипы удаляются из-за ранней смертности и снижения приспособленности во взрослой жизни [19]. Другими словами, очищающий отбор поддерживает баланс мутации и отбора и может рассматриваться как омоложение генома на уровне видов. Достижения в редактировании генома [20] предоставляют дополнительные возможности для омоложения генома путем удаления повреждающих мутаций, которые могут быть использованы, когда эти инструменты будут дополнительно улучшены в отношении нецелевых эффектов [21].

Начиная с состояния точки отсчета, чтобы начать новый жизненный цикл, некоторым клеткам организма необходимо: (i) стереть связанные с возрастом (а также типоспецифические) соматические эпигенетические паттерны посредством процесса репрограммирования клеток, генерируя первичные половые клетки; (ii) установить специфичные для пола эпигенетические паттерны в этих клетках, которые впоследствии делают возможным мейотическое созревание и оплодотворение; (iii) удалить эти эпигенетические паттерны после оплодотворения, запустив программу развития [22]; и (iv) установить эпигенетические паттерны на начальный уровень и начало нового жизненного цикла. Конкретные решения для этих нововведений различаются для разных животных, тогда как средний этап эмбриогенеза, время, которое обычно соответствует нулевому состоянию, считается наиболее консервативным состоянием, которое характеризует многоклеточных животных этого возраста и даже других эукариот [23]. Это состояние известно как филотипическое состояние (вставка 1).

Вставка 1. Связь между Ground Zero, филотипическим состоянием, минимумом энтропии и наследственным состоянием животных

Идея нулевого уровня перекликается с другими зародышевыми моделями. На уровне гамет, зигот и ранних эмбрионов разные позвоночные выглядят очень по-разному, но в процессе развития они приобретают общее состояние (филотипическое состояние), в котором они могут быть практически неотличимы друг от друга, а затем снова расходятся. В этой модели песочных часов филотипическое состояние определяется экспрессией эволюционно старых генов и ограниченной дисперсией экспрессии генов [41, 42]. Возможно, что филотипическое состояние соответствует состоянию точки отсчета. Точно так же некоторые показатели энтропии, такие как структурная энтропия, могут быть самыми низкими во время среднего эмбриогенеза, и это может соответствовать самому низкому биологическому возрасту. Период, приблизительно соответствующий  филотипическому состоянию, также может быть связан с потерей регенерации и переходом эмбрион-плод [43]. Интересно, что смертность также является самой высокой во время раннего эмбриогенеза, когда геном вида омолаживается за счет удаления эмбрионов, не жизнеспособных из-за комбинации повреждающих аллелей, что согласуется с использованием генов с более высокими коэффициентами отбора на этой стадии. В целом, все эти этапы эмбриональной жизни могут сходиться к одному и тому же состоянию, соответствующему началу жизни организма. Это состояние может соответствовать предковому состоянию, возможно, предку всех животных, с инновациями, поддерживаемыми новыми генами и функциями, распространяющимися как до, так и после этого состояния.

Связь между старением, омоложением и развитием

Модель с нуля подразумевает несколько моментов, и в первую очередь следует рассмотреть вопрос о том, как старение, омоложение и развитие связаны друг с другом.

 

 Старение и омоложение

Связь между старением и омоложением проста: они, по сути, противоположны друг другу; первая делает организм старше, а вторая - моложе. Они естественным образом связаны с точкой отсчета- моментом, когда заканчивается раннее омоложение и начинается старение (рис. 2), но экспериментально (например, искусственно в пробирке) они могут быть вызваны на других этапах жизни. Таким образом, соматические клетки могут быть преобразованы в ИПСК и, таким образом, омоложены. Тогда как неблагоприятные условия окружающей среды (высокий уровень кислорода, недостаток питательных веществ, повреждение ДНК) могут привести к старению клеток, которые в противном случае не старели бы. С механистической точки зрения кажется, что старение и омоложение идут по одной и той же траектории в противоположных направлениях. Та же самая механистическая траектория этих процессов была предложена Фицджеральдом для описания обратного старения Бенджамина Баттона [24], но в реальной жизни этого не наблюдается.

 

Развитие и омоложение

Омоложение тоже отличается от развития. Развитие - это генетическая программа, которая начинается при зачатии и заканчивается примерно в 20 лет (хотя некоторые процессы развития завершаются раньше, а некоторые позже), и ее цель - построить здоровый организм. Даже в период от зачатия до Ground Zero омоложение отличается от развития, потому что его суть заключается в устранении повреждений и уменьшении биологического возраста, а не в создании организма. После Ground Zero развитие не противоположно омоложению, потому что демонтаж того, что было построено, - не то же самое, что уменьшение биологического возраста.

 

Развитие и старение

Развитие и старение различаются по времени и целям (хотя для достижения определенной вехи в процессе развития может потребоваться определенный биологический возраст клеток). Первый - это генетически запрограммированный процесс (т.е. существуют гены, предназначенные для поддержки развития), который начинается при зачатии и заканчивается функционированием взрослого организма. Напротив, старение начинается с точки отсчета и продолжается до смерти организма. Кроме того, старение, скорее всего, не имеет цели, и нет генов, которые развивались с единственной целью вызвать старение. Старение - это следствие жизни, побочный продукт метаболизма, который включает в себя накопление возрастных изменений.

Измерение биологического возраста

Другой вопрос, тесно связанный с прогрессированием старения и омоложения, - это концепция биологического возраста. Биологический возраст - это интегральная мера пагубных изменений, которые происходят в течение жизни организма [8]. Когда мы смотрим на человека, мы можем довольно точно оценить его возраст. Но некоторые люди стареют немного быстрее, чем средний человек, а некоторые медленнее. В настоящее время доступны молекулярные инструменты для оценки биологического возраста, в первую очередь эпигенетические часы. Первые такие часы были разработаны для человека [4, 25, 26] и совсем недавно для мышей [27., 28., 29., 30., 31., 32.]. Другие часы основаны на экспрессии генов, паттернах метаболитов и других характеристиках клеток и организмов. Эти биомаркеры позволяют отслеживать переходы через старение и омоложение, и ранний эмбриогенез не является исключением (рис. 3). Фактически было показано, что эпигенетические часы, разработанные для взрослых людей [4], отслеживают процесс старения уже через 45 дней после зачатия [33]. Важно отметить, что в основе применения часов старения для изучения раннего эмбриогенеза лежит метод, который исследователи используют для их создания. Выполняя регрессию к широкому диапазону хронологических возрастов, а также по тканям, показания часов отслеживают процесс старения. В частности, часы метилирования ДНК количественно определяют уровни ошибок в метиломе ДНК. При репродукции и раннем эмбриогенезе эти эпигенетические ошибки, наряду с другими ошибками, в достаточной степени уменьшаются, чтобы обеспечить нормальную продолжительность жизни следующего поколения. Ground Zero - это время, когда ожидается, что эмбрион будет иметь наиболее «совершенный» достижимый естественным образом эпигеном, который можно количественно определить по часам как самый молодой эпигенетический возраст. Следовательно, эти анализы, предпочтительно в сочетании с другими анализами, можно использовать для определения точного времени Ground Zero, которое в настоящее время неясно. Вероятно, эта точка находится где-то между бластоцистой (поскольку ее внутренняя клеточная масса может делиться без старения) и фарингулой (наиболее консервативное состояние развития позвоночных). Это также может быть связано с гаструляцией; как известно, согласно Льюису Вольперту, «не рождение, брак или смерть, а гаструляция действительно является самым важным временем в вашей жизни» [34].

Рис. 3. Определение точки отсчета (Ground Zero) путем отслеживания биологического возраста с использованием часов метилирования ДНК

Показана гипотетическая зависимость хронологического возраста от прогнозируемого биологического возраста. Часы метилирования ДНК, настроенные на основе хронологического возраста образцов (красные точки), могут отслеживать процесс старения еще до рождения. Вместо линейной зависимости (пунктирная синяя линия) ожидается минимальный биологический возраст (зеленая линия), определяемый нулевой точкой (черная точка).

Также возможно, что некоторые процессы омолаживаются раньше в процессе развития, некоторые позже, а некоторые - за несколько периодов. Эту асинхронизацию можно проиллюстрировать изменениями метилирования ДНК, которое по-разному ремоделируется для отцовской и материнской ДНК во время расхождения и снова ремоделируется позже во время эмбрионального развития [15]. Точно так же может случиться так, что некоторые процессы омолаживаются перед оплодотворением, в начале зиготической транскрипции, в бластуле или в начале нейруляции. В этом смысле состояние Ground Zero можно рассматривать как период Ground Zero. Время достижения Ground Zero также будет зависеть от методов, используемых для оценки изменения возраста различных клеточных компонентов. Возможно, необходима некоторая интегративная, энтропийная мера для определения самого низкого биологического возраста во время развития.

Понижение точки отсчета

Естественное омоложение во время раннего эмбриогенеза снижает биологический возраст (т.е. уменьшает повреждения, удлиняет теломеры, восстанавливает эпигеном) до уровня, достаточно низкого, чтобы избежать перегрузки повреждениями до завершения воспроизводства. Нет никакого избирательного давления, чтобы уменьшить его еще больше, потому что повреждение будет актуальным только намного позже в жизни, когда организм уже передаст свои гены следующему поколению. Следовательно, биологический возраст в точке Ground Zero должен быть выше нуля. Более того, это усилено существующим геномным повреждением в виде мутаций и может быть связано с состоянием старения примитивных предков многоклеточных организмов, если не простых клеточных агрегатов, которые должны были жить в определенном биологическом возрастном диапазоне (вставка 2). Кроме того, важно изучить наследуемость биологического возраста в точке отсчета; ожидается различие между разными людьми в популяции, между полами и видами. Дополнительная дисперсия может быть связана с методом, используемым для оценки возраста в точке отсчета; например, возраст метилирования ДНК может отличаться от возраста экспрессии гена или возраста метаболома.

Вставка 2. Происхождение Ground Zero

Происхождение Ground Zero может быть прослежено до популяций предков преметазоа, которые существовали как структурированные агломераты клеток. Добавление более ранних стадий развития, таких как яйцо, произошло позже в эволюции и, вероятно, независимо для разных типов [44]. По-видимому, расщепление зигот, управляемое цитоплазматическим паттерном, могло генерировать агломераты клеток-предков. Кроме того, самые ранние транскрибируемые зиготические гены короткие, недавно возникшие и разные у разных видов [45]. Это объясняет разнообразие форм яиц и стратегий раннего развития, которые сходятся к сходным морфологиям в середине эмбриогенеза. Можно предположить, что агломераты предков представляли нестареющие организмы и что добавление предшествующих и следующих за ними фаз развития совпало с происхождением старения у этих организмов. В этом отношении состояние Ground Zero можно рассматривать как состояние отсутствия старения, что согласуется с неограниченным потенциалом клеточного деления эмбриональных стволовых клеток.

Можно экспериментально манипулировать этим процессом омоложения, добиваясь уменьшения возраста в точке отсчета, так чтобы жизнь организма начиналась в более низком биологическом возрасте, чем это происходит в естественных условиях (рис. 2). Одна из идей - продлить фазу, связанную с омоложением. Например, ранние эмбрионы могут быть разделены пополам: один бластомер восьмиклеточного эмбриона может развиться в организм, тогда как несколько восьмиклеточных эмбрионов могут быть объединены в один организм. Повторяющееся расщепление ранних эмбрионов (т.е. разделение бластомеров) может изменить процесс омоложения. Другой подход может заключаться в поддержке деления внутренней клеточной массы из бластоцист. Кроме того, известно, что примированные и наивные ИПСК могут переходить друг в друга и различаться по своему биологическому возрасту [35]. Наконец, развитие технологий редактирования генома может позволить уменьшить повреждение генома. В человеческих геномах в среднем есть шесть ультраредких, сильно повреждающих (усекающих белок) мутаций, каждая из которых в среднем снижает продолжительность жизни на 6 месяцев [36], и большое количество таких мутаций может повлиять на продолжительность жизни. Их удаление уменьшило бы повреждение генома. Использование этих методов для наследуемого редактирования генома в настоящее время ограничено, но будущие достижения могут сделать это исследование возможным [21].

Мы предполагаем, что, если может быть достигнуто пониженное значение возраста в точке отсчета, то можно ожидать, что организм, чья организменная жизнь начинается в более низком биологическом возрасте, будет поддерживать стабильно более низкий ущерб, чем контрольные организмы в течение остальной части своей жизни. У него также может быть лучшая физическая форма и меньшая заболеваемость возрастными заболеваниями. Такой супер-омоложенный организм может не иметь фенотипических преимуществ в молодом возрасте, потому что более низкий биологический возраст будет иметь небольшое влияние на ранних этапах жизни. Однако этот эффект может быть обнаружен в более позднем возрасте в виде снижения заболеваемости возрастными заболеваниями и увеличения продолжительности жизни.

Тестирование модели Ground Zero

Как предлагаемая модель соотносится с существующими экспериментальными данными? Прямых доказательств в настоящее время нет, но есть несколько подсказок. Например, на основе анализа часов метилирования ДНК было обнаружено, что мужская половая линия стареет [37], поэтому возраст должен быть сброшен после зачатия. Старение зародышевой линии также наблюдается у Caenorhabditis elegans (например, в виде белковых агрегатов). Интересно, что в ооцитах нематод-гермафродитов эти агрегаты очищаются в ответ на сигналы от сперматозоидов [38], предполагая, что подготовительный этап к нулевому уровню может начаться еще до оплодотворения. Было также обнаружено, что непрерывный рост и пассирование ES-клеток, происходящих из внутренней клеточной массы мыши, ведет к удлинению их теломер, указывая на уменьшение биологического возраста по сравнению с исходными ES-клетками. Примечательно, что мыши, полученные из этих пассированных ES-клеток, живут дольше, имеют более низкую заболеваемость раком и улучшенную толерантность к глюкозе и инсулину по сравнению с ES-клетками, которые не были пассированы [39]. Превращение фибробластов в ИПСК также связано с уменьшением биологического возраста, исходя из часов метилирования ДНК [40], что наблюдалось как у мышей, так и у людей. Кроме того, было обнаружено, что непрерывное культивирование ИПСК увеличивает их теломеры [39]. Таким образом, уменьшение биологического возраста связано с тем, что делящиеся клетки находятся в определенном метаболическом состоянии.

Заключительные замечания

Одно из самых глубоких открытий последних достижений науки заключается в том, что биологические системы могут быть полностью омоложены [5]. Действительно, всего несколько лет назад обратить вспять пагубные изменения, которые в целом накапливаются с возрастом, было просто невообразимо. Однако теперь мы знаем, что это возможно, независимо от того, рассматриваем ли мы превращение соматических клеток в ИПСК или естественное изменение возраста зародышевой линии с каждым поколением. Эти два процесса сходятся где-то на раннем этапе развития в точке, которую здесь предлагается назвать «точкой отсчета» (ground zero). Именно здесь начинается и жизнь организма, и старение. Модель ground zero расширяет и модифицирует представление Вейсмана о наследственной бессмертной зародышевой линии и ненаследуемой стареющей соме, утверждая, что (i) и сома, и зародышевые линии могут стареть; (ii) и сома, и зародышевые линии могут быть омоложены; (iii) сома и зародышевые линии могут быть приведены в общее состояние, характеризующееся наименьшим биологическим возрастом, нулевым; и (iv) возраст может быть обращен вспять без необходимости иметь отдельную сому и зародышевую линию. Предлагаемая модель в настоящее время основана на экспериментах in vitro и применении часов для оценки биологического возраста, и ее следует распространить на экспериментальную биологию организма. Понимание природы и механизмов омоложения, определение точной точки ground zero и открытие способов управления наименьшим возрастом в ней может предоставить возможности для значительного прогресса в биологии и медицине человека (см. Нерешенные вопросы).

Нерешенные вопросы

Меняется ли биологический возраст во время эмбриогенеза, как это было предсказано моделью ground zero; то есть имеет ли он U-образную форму с минимумом в середине эмбриогенеза? Его можно количественно оценить, следуя биомаркерам старения, таким как метилирование ДНК, некоторым показателям энтропии, длине теломер и другим параметрам.

Какая точная точка во время разработки соответствует ground zero? По приблизительным оценкам, это время между стадиями бластоцисты и фарингулы.

Каковы временные точки (или периоды) ground zero у разных видов? Процессы развития могут существенно различаться у разных видов, но ожидается, что эта точка будет крайне консервативна.

Каковы молекулярные особенности ground zero? Было бы полезно определить его транскриптом, метаболом, эпигеном и другие молекулярные особенности.

Какая связь между ground zero и филотипическими состояниями? Эти вехи точно не определены, но было бы неудивительно, если бы они соответствовали одному и тому же состоянию.

Как мы могли бы отрегулировать процесс омоложения так, чтобы он приводил к более низкому биологическому возрасту, чем тот, который достигается естественным путем? Подходы могут включать манипулирование внутренней клеточной массой или бластомерами, изменения в окружающей среде, редактирование генома и другие стратегии.

Каковы механизмы омоложения? Все повреждения устраняются одновременно или есть приоритет в устранении повреждений в процессе омоложения?

Благодарности

Работа поддержана грантами Национальных институтов здравоохранения. Автор благодарит Бохана Чжана за помощь с рисунками и Бохана Чжана, Леонида Пешкина, Сергея Дмитриева, Чабу Керепеси и Марка Киршнера за обсуждение.

 

Перевод: Ник Сестрин

Опубликовал: Алексей Глушков

При содействии: Вадим Степанов

 

Читайте далее

Проверка омолаживающей терапии

Исследование возможности эпигенетического отката МСК до более молодого возраста

Ваш личный вклад в борьбу со старением

Омоложение - откат возраста организма

Экосистема бессмертия

This image for Image Layouts addon

ПАНЕЛЬ УПРАВЛЕНИЯ ВОЗРАСТОМ

Мы создаем экосистему бессмертия, собирая все необходимые технологии и знания на одном сайте.

  • Ознакомьтесь со всеми известными механизмами старения человека, изучите существующие методики омоложения.
  • Определите собственный биологический возраст, замедлите старение, примените методики омоложения.
  • Объединенитесь со сторонниками бессмертия для ускорения развития отрасли и для скорейшей победы над собственным старением.

Присоединяйтесь к нашему сообществу!

ПЕРЕЙТИ НА ГЛАВНУЮ СТРАНИЦУ
Image

Оцифровка пользователя, Моделирование, 3D-визуализация.

Создание подробной цифровой копии на основе данных из медкарты.

Анализ данных. Исправление показателей организма.

Image

Взаимодействие цифровых профилей с целью улучшения показателей.

Обмен знаниями, проведение общих исследований.

Загрузка личного аватара в 3D мир. Игрификация, соревнования.

Image

В разработке

  • Официальная страница о медицинских чат-ботах на сайте Сверхчеловечество.рф
  • Подробности разработки чат-бота для проекта "Карта управления возрастом" (для партнеров и разработчиков) здесь:
Image

Обзор мировых разработок по хранению данных в разработке

Хранилище данных для Электронной Медицинской Карты Управления Возрастом в разработке

Материалы по теме:

Image

Основное взаимодействие планируется производить посредством Социальной сети:

Также существует множество специализированных телемедицинских сервисов:

Image

Данный раздел находится в разработке и будет доступен после запуска Электронной медицинской Карты Управления Возрастом:

Image

Основной материал сайта по теме искусственного интеллекта в медицине здесь:

На основе данной статьи будет определяться разработчик искусственного интеллекта для данной системы управления возрастом.

Image

ВАШ ЛИЧНЫЙ ВКЛАД В БОРЬБУ СО СТАРЕНИЕМ

Скооперируйтесь с тысячами других участников и создайте любой проект в области антистарения, проведите научные исспедования

Площадка для создания и финансирования проектов. Официальная страница сайта Сверхчеловечество.рф для сбора средств на ускорение прогресса в области омоложения:

Image
Image

Основная страница сайта Сверхчеловечество.рф о создании и участии в клинических испытаниях терапий антистарения и отката возраста организма здесь: